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绪论1

第一节　药物发现的几个历史阶段1

一、随机筛选阶段1

二、定向发掘阶段2

三、药物设计阶段3

第二节　药物设计学学科的形成与发展3

第三节　药物设计学的现代技术与前沿领域4

一、组合化学与高通量筛选技术4

二、计算机辅助药物设计5

三、化学信息学6

四、结构生物学7

五、生物信息学7

六、合理药物设计7

第一章　药物设计的生命科学基础8

第一节　药物作用的生物靶点8

一、生物靶点的分类8

二、生物大分子的结构与功能10

第二节　药物与生物大分子靶点的相互作用20

一、药物与生物靶点相互作用的化学本质20

二、药物与生物靶点相互作用的适配关系23

三、药物与靶点相互作用的基本理论26

第三节　生物膜与药物的跨膜转运31

一、生物膜的基本结构与功能31

二、生物膜的物质转运机理与调节34

三、影响膜转运的分子药理学34

第二章　基于细胞间信号转导的药物设计39

第一节　细胞间的信号转导39

一、信号与信号转导的物质基础39

二、化学信号分子（第一信使）40

三、细胞的信号接受系统44

四、细胞内信号转导系统（第二信使）45

五、胞内第三信使——钙离子47

六、对信号转导系统的干预49

第二节　基于调节第二、三信使的药物设计50

一、调节第二信使的药物设计51

二、调节第三信使的药物设计56

第三节　基于基因调控机制的药物设计59

一、基于维甲酸受体和类维甲酸受体配基的药物设计61

二、基于过氧化物酶体增殖因子活化受体配体的药物设计61

三、基于维生素D受体配体的药物设计63

四、基于类固醇受体配体的药物设计63

五、基于抑制基因转录的药物设计67

第三章　基于内源性生物活性肽的药物设计70

第一节　肽类化合物的结构与功能70

一、肽类化合物的结构特征70

二、机体中某些重要的内源性生物活性肽71

第二节　类肽的设计原理与方法75

一、构型限制性氨基酸的设计75

二、肽链骨架的修饰80

三、二肽片段拟似物83

四、整体分子构象的限定85

五、肽二级结构的分子模拟87

第三节　类肽在药物设计中的应用90

一、脑啡肽类似物90

二、肾素抑制剂93

第四章　基于核酸原理的药物设计97

第一节　核酸的生物合成97

一、嘌呤核苷酸的合成97

二、嘧啶核苷酸的合成101

三、核苷二磷酸、核苷三磷酸及脱氧核糖核苷酸102

第二节　代谢拮抗类抗肿瘤、抗病毒药物的设计103

一、叶酸类抗代谢物103

二、嘌呤类抗代谢物105

三、嘧啶类抗代谢物106

第三节　核苷类抗病毒药物的设计108

一、基于核苷糖环修饰的药物108

二、基于核苷碱基修饰的药物109

三、无环核苷110

第四节　反义核酸与小干扰RNA药物的设计112

一、反义核酸药物113

二、小干扰RNA药物116

第五章　以酶为靶点的药物设计119

第一节　酶的基础知识119

一、酶的基本定义与分类119

二、酶促反应动力学特征120

三、酶的激活与抑制121

第二节　酶抑制剂124

一、酶抑制剂的发展与分类124

二、酶抑制剂的设计原理126

第三节　几种酶抑制剂的设计与应用131

一、血管紧张素转化酶抑制剂132

二、前列腺素环氧化酶抑制剂134

三、HIV逆转录酶抑制剂137

四、HMG-CoA还原酶抑制剂140

五、神经氨酸酶抑制剂141

第六章　基于药物代谢原理的药物设计144

第一节　前药设计144

一、前药的基本概念144

二、与前药体内活化有关的酶系145

三、前药设计的目的与方法147

四、前药原理的应用148

第二节　软药设计158

一、软药的基本概念158

二、软药的设计原理及其应用160

第三节　孪药设计166

一、孪药的基本概念166

二、孪药的分类166

三、孪药原理的应用167

第四节　靶向抗癌前药的设计171

一、用于介导药物的靶向性受体172

二、靶向抗癌药物的设计173

三、药物—载体的偶联方法175

第七章　基于生物电子等排体原理的药物设计178

第一节　生物电子等排体的一般概念178

一、生物电子等排体的提出与发展178

二、生物电子等排体的分类181

第二节　生物电子等排体原理在药物设计中的应用183

一、经典的生物电子等排体的应用183

二、非经典的生物电子等排体的应用190

第三节　Me Too药物的开发194

一、Me Too药物的基本概念194

二、Me Too药物的设计策略194

三、近年来上市的几大类Me Too药物195

第八章　基于组合化学库的药物设计198

第一节　组合化学的一般概念198

一、组合化学与分子多样性198

二、组合化学的一般技术与合成方法198

第二节　组合化学库的构建206

一、合成组合化学库206

二、天然组合化学库208

三、虚拟组合化学库211

第三节　组合化学库的高通量筛选212

一、高通量筛选技术的组成213

二、我国高通量筛选技术的发展概况217

三、计算机虚拟筛选217

四、存在的问题与展望218

第九章　基于化学基因组学的药物设计219

第一节　化学信息学220

一、化学信息学的基本定义220

二、化学数据的分析和化学数据库的创建220

三、先导化合物的发现与结构优化224

四、类药先导物的筛选与ADMET225

第二节　化学基因组学229

一、药物作用靶标的发现和确证229

二、高通量筛选233

三、组合化学234

四、靶标库的设计234

五、生化信息学236

六、化学基因组学的技术平台简介238

第十章　计算机辅助药物设计240

第一节　计算机模拟药物分子技术的基础240

一、分子模型的显示241

二、计算方法242

三、几何优化244

四、构象搜寻245

第二节　基于配体的药物设计246

一、定量构效关系研究246

二、药效团的概念及应用255

第三节　基于生物大分子靶点结构的药物设计261

一、蛋白质三维结构预测262

二、活性位点的分析方法264

三、全新药物设计264

四、分子对接268

第四节　计算机虚拟筛选技术270

一、小分子三维数据库271

二、虚拟筛选的策略272

三、虚拟筛选的应用和意义274

第十一章　新药开发的基本途径与方法275

第一节　药物作用靶点的发现275

一、人类功能基因组学的研究与开发275

二、与重大疾病相关基因的发现与表达275

第二节　先导化合物的发掘与结构优化279

一、先导化合物的发现280

二、先导化合物的结构优化283

第三节　临床候选药物的研究与开发284

一、临床前体内外药效学评价284

二、临床前安全性评价287

三、临床前药学研究290

四、药物临床研究291

参考文献295

中英对照索引299