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第一篇 总则1

第一章 验证的由来及意义1

第一节 引言1

第二节 验证的由来1

第三节 术语、缩略语2

第四节 验证的内涵5

第五节 企业实施验证的原则要求6

第二章 项目设计建设中的验证8

第一节 将验证哲理融入设计8

第二节 重视项目建设中的清洁9

一、厂房建造中的清洁9

二、管道、HVAC系统的清洁10

三、设备的清洁10

第三节 项目和验证的协调11

第三章 验证的分类及适用条件12

第一节 前验证12

第二节 同步验证13

第三节 回顾性验证13

第四节 再验证14

一、强制性再验证和检定14

二、改变性再验证14

三、定期再验证14

第四章 验证的组织及实施15

第一节 验证职能机构及职能15

第二节 前验证的一般步骤及要点16

一、设计确认17

二、安装确认17

三、运行确认18

四、性能确认19

五、工艺验证及产品验证19

第三节 回顾性验证20

第四节 验证合格标准的确定21

第五节 工艺验证及产品验证的相关性23

第五章 验证文件24

第一节 验证文件的基本内容24

一、验证文件的标识24

二、文件的审核批准24

三、验证总计划25

四、验证计划26

五、验证方案27

六、验证原始记录27

七、验证报告及小结27

八、验证总结报告28

第二节 回顾性验证文件28

参考文献29

第二篇 厂房与设施的验证31

第一章 药品生产企业的厂房与设施31

第一节 GMP对药品生产企业厂房与设施的要求31

一、概述31

二、我国GMP对药品生产企业厂房与设施的要求31

三、药品生产企业洁净室（区）的特点32

第二节 厂房设计的确认33

一、厂房与设施验证的内容33

二、厂房设计的确认34

第二章 药品生产环境的验证43

第一节 药品生产环境43

第二节 空气洁净技术在药品生产企业的应用44

一、药品生产环境的空气洁净度级别要求44

二、净化空调系统的空气处理措施45

三、空气洁净技术的具体应用51

第三节 空气净化系统的验证53

一、空气净化系统验证的组成53

二、空气净化系统测试仪器的校准54

三、空气净化系统的安装确认55

四、空气净化系统的运行确认59

五、洁净度测定65

附录2-1受控环境验证实例68

第四节 环境消毒方法及效果的验证72

一、洁净室的消毒措施72

二、消毒效果的验证75

附录2-2消毒效果验证实例77

第五节 无菌室人员更衣的确认80

一、建立更衣的标准操作程序81

二、人员的发菌量81

三、更衣的确认程序82

第六节 环境验证的周期82

第七节 HVAC的通风与除尘系统验证84

一、HVAC的含义84

二、通风与除尘的作用85

三、通风与除尘系统的验证88

第三章 纯化水、注射用水（清洁蒸汽）系统的验证90

第一节 概述90

第二节 GMP对工艺用水的要求91

第三节 纯化水、注射用水系统93

一、工艺用水处理的对象93

二、水的净化技术94

三、GMP对纯化水、注射用水系统的规定95

第四节 纯化水、注射用水系统的验证99

一、纯化水、注射用水系统验证的方法99

二、纯化水、注射用水（清洁蒸汽）系统验证的文件100

三、纯化水制备设备确认的要点100

第五节 纯化水系统的验证104

一、纯化水系统的安装确认104

二、纯化水系统的运行确认105

三、纯化水系统的监控（验证）106

四、纯化水系统验证的周期107

第六节 注射用水（包括清洁蒸汽）系统的验证107

一、注射用水系统的安装确认107

二、注射用水系统的运行确认108

三、注射用水系统的监控（验证）109

四、注射用水系统的日常监测111

五、注射用水系统验证的周期111

第四章 其他公用工程的验证112

第一节 公用工程的要求112

一、药品生产企业公用工程的主要内容112

二、公用工程的要求112

第二节 洁净室（区）的排水系统和电气照明113

一、洁净室（区）的排水系统113

二、洁净室（区）的电气和照明114

第三节 工业气体的验证116

一、概述116

二、工业气体的验证118

三、气体过滤器的完整性试验122

第四节 过滤系统的验证123

一、过滤器的结构123

二、过滤器及过滤系统的验证125

第五章 制药设备的验证131

第一节 《规范》对制药设备的要求131

一、净化、清洗和灭菌的要求131

二、材质、外观和安全设计要求131

三、结构设计要求132

四、在线监测、控制和验证的要求132

五、对公用工程的要求133

第二节 仪器、仪表的校准133

一、仪器、仪表和计量133

二、仪器仪表在保证产品质量中的重要作用134

三、仪器仪表的周期校准134

四、不合格仪器仪表的处理136

五、仪器仪表校准的内容137

第三节 设备的安装确认和运行确认141

一、设备的设计确认和工厂验收试验141

二、设备的安装确认143

三、设备的运行确认148

四、设备的性能确认150

第四节 设备的清洁验证151

一、设备清洁验证中常用的术语151

二、验证设计151

三、设备清洁验证步骤153

四、清洁验证失败的调查155

五、清洁程序的制订155

六、验证报告的完成157

七、验证报告的审查和批准157

第五节 设备变动控制157

一、变动控制的有关定义157

二、有关部门的责任157

三、设备变动的控制方法157

参考文献158

第三篇 检验方法和清洁验证、无菌保证159

第一章 检验方法验证159

第一节 概述159

一、引言159

二、检验方法验证的意义160

第二节 验证的定义及分类161

一、验证的定义161

二、验证的分类161

第三节 检验方法验证的基本内容162

一、检验仪器的确认162

二、检验方法验证的类型及基本要求164

三、检验方法验证过程167

第四节 药品微生物检查方法的验证167

一、微生物学检验的影响因素168

二、消除抑菌性的方法168

三、药品微生物检查方法的验证——生长比较法169

四、更换培养基的验证171

第五节 确认及验证示例172

一、仪器确认示例172

二、检验方法验证示例178

附录3-1容量仪器、分析天平及精密仪器的校正185

参考文献190

第二章 清洁验证191

第一节 概要191

第二节 清洁方法的制订192

一、清洁方式192

二、清洁规程的要点193

三、清洁剂的选择194

第三节 清洁验证方案的准备195

一、参照物质与最难清洁物质195

二、最难清洁部位和取样点195

三、残留物限度的确定197

四、残留溶剂的限度标准200

五、微生物污染控制标准201

六、取样与检验方法学201

七、验证方案203

第四节 验证的实施204

第五节 清洁方法的监控与再验证204

一、日常监控204

二、变更管理205

第六节 清洁方法的优化205

第七节 验证方案实例——大容量注射剂在线清洗验证方案206

一、目的206

二、清洁规程206

三、验证人员206

四、参照产品与限度206

五、取样工具207

六、取样溶剂207

七、检验仪器207

八、取样和检验方法207

九、取样位置207

十、取样计划207

参考文献208

第三章 热力灭菌动力学基础与无菌保证209

第一节 热力灭菌的动力学基础209

一、热对活细胞的作用209

二、影响灭菌效果的因素210

三、热力灭菌的对数规则210

第二节 灭菌产品的无菌保证219

一、无菌检查的局限性219

二、灭菌和无菌保证222

三、容器/密封系统完好性考察237

参考文献238

第四篇 制剂生产验证239

第一章 粉针剂生产验证239

第一节 概述239

一、粉针剂生产验证的主要内容239

二、粉针剂生产验证的基本过程240

第二节 厂房设施、公用工程系统的验证241

一、洁净生产厂房241

二、注射用水生产、贮存、供应、使用系统244

三、洁净蒸汽系统验证244

四、HVAC系统245

五、计算机控制系统的验证247

第三节 灭菌系统的验证247

第四节 干热灭菌、除热原系统的验证248

一、干热灭菌设备构造、性能及工程质量评价249

二、干热灭菌器安装质量确认251

三、干热灭菌器设备运行确认251

四、仪表校正251

五、性能确认252

第五节 湿热灭菌系统的验证255

一、验证目的256

二、验证项目及要求256

三、再验证257

第六节 无菌粉针剂分装过程的验证257

一、无菌粉针剂分装过程验证——非培养基模拟分装法257

二、无菌粉针剂分装过程验证——培养基模拟粉针剂分装试验258

第七节 产品生产工艺过程的验证264

参考文献264

附录4-1 ××××1.0g无菌粉针剂265

第二章 冻干粉针剂生产验证281

第一节 概述281

第二节 冻干工艺的基本知识281

一、冻干工艺概述281

二、冻干工艺的优缺点282

第三节 冻干过程简介283

一、冻干工艺曲线及产品干燥过程283

二、预冻283

三、升华干燥283

四、二次干燥284

第四节 冻干粉针剂的生产工艺与设备285

一、典型的冻干粉针剂工艺流程285

二、冻干工艺机械设备、辅助系统及控制系统概述285

第五节 冻干粉针剂生产设备验证290

一、验证方案的准备290

二、冻干有关技术文件的确认要求290

三、冻干机械设备的确认291

四、其他工艺设备的性能确认299

第六节 冻干生产工艺验证301

一、产品的工艺验证301

二、制造过程工艺验证305

三、冻干生产线工艺平面的设计确认325

四、空调净化系统的确认327

第七节 验证结果的评价与确认330

一、影响冻干制品特性的因素330

二、超过“设计允许值”时的处理方法331

第八节 冻干工艺日常监控与再验证331

一、冻干工艺的日常监控活动332

二、冻干工艺的再验证332

第九节 回顾性验证332

参考文献332

第三章 大容量注射剂的验证334

第一节 引言334

第二节 厂房及公用工程系统335

一、厂房及空调净化系统335

二、纯化水及注射用水系统337

三、氮气系统342

第三节 设备342

一、洗瓶机342

二、洗塞机347

三、灭菌柜349

四、过滤设备355

五、干热灭菌设备359

六、灌封及压盖设备360

第四节 工艺过程361

一、清洁361

二、在线灭菌364

三、过滤系统366

四、产品验证368

参考文献371

第五节 塑料容器的工艺验证371

一、生产工艺流程371

二、塑料容器污染水平的调查372

三、容器重量偏差、折叶强度的验证372

四、清洗验证372

五、吹洗过程中除静电效果的验证372

六、灭菌条件验证373

参考文献373

附录4-2容器/密封系统完好性试验——微生物侵入试验373

附录4-3大容量注射剂湿热灭菌工艺的生物指示剂验证375

附录4-4嗜热脂肪杆菌D值测定法379

附录4-5灭菌柜及灭菌程序验证示例381

第四章 小容量注射剂生产验证392

第一节 概述392

第二节 厂房与公用系统验证393

一、气体验证的概述393

二、惰性气体验证393

三、压缩空气的验证395

第三节 设备验证398

一、安瓿洗烘灌封联动机398

二、湿热灭菌柜及灭菌程序的验证405

第四节 药液过滤系统的验证414

一、概述414

二、超过滤414

三、微孔滤膜416

四、我国微滤技术的发展趋势419

五、过滤工艺系统验证419

第五节 生产工艺验证420

一、产品验证422

二、验证小组422

三、验证内容422

四、验证结果汇总422

五、验证结果与评估422

第六节 清洗验证423

一、目的423

二、取样容器的准备423

三、验证的实施423

四、验证结果与评价424

参考文献424

第五章 滴眼剂生产验证425

第一节 概述425

第二节 滴眼剂的生产工艺425

一、药品质量设计425

二、生产工艺流程425

第三节 校准428

一、校准的定义428

二、验证所必需的校准428

第四节 前验证428

一、灭菌工艺验证428

二、无菌培养基灌装模拟试验436

三、配液混合均匀性的确认437

四、产品密闭性的稳定性考察438

五、使用标签及不干胶标签的验证438

六、清洁验证438

七、人员素质、教育、训练439

第五节 再验证439

一、变更时的再验证439

二、定期再验证439

三、异常情况的再验证440

第六节 回顾性再验证440

第七节 生产工艺的日常监控440

参考文献441

第六章 片剂、胶囊剂、干混悬剂生产验证442

第一节 概述442

一、范围442

二、责任443

三、过程描述443

四、步骤443

五、验证工作总结444

六、可接收标准444

七、参照444

第二节 生产工艺流程图444

一、片剂生产工艺流程444

二、胶囊剂生产工艺流程444

第三节 生产设备验证446

一、预确认/设计确认446

二、安装确认448

三、运行确认453

四、性能确认457

第四节 生产工艺验证458

一、新产品确定处方和工艺前的预试验459

二、新产品处方、工艺的确认和关键工序的验证459

三、产品工艺验证459

四、再验证466

第五节 清洁验证466

一、概述466

二、组织467

三、实施467

四、清洁验证的后续措施和再验证473

第六节 回顾性验证479

一、回顾性验证的准备阶段480

二、回顾性验证方案的制定480

三、统计和分析480

四、同步验证484

五、总结和批准484

第七节 试验方法及分析方法的验证484

一、概述484

二、内容484

第八节 干混悬剂生产的验证490

一、概述490

二、工艺流程图490

三、干混悬剂生产环境490

四、生产设备490

五、生产验证的前提条件491

六、验证的实施491

七、干混悬剂产品/工艺验证例495

参考文献497

第七章 混悬剂、乳膏剂、栓剂的生产验证498

第一节 概述498

第二节 厂房与设施验证498

第三节 设备验证499

一、设备验证的目的499

二、设备验证的方法499

三、设备验证结论505

四、设备变更控制506

五、原有设备的验证506

六、设备验证文件506

第四节 工艺过程验证507

一、工艺过程验证的目的507

二、工艺过程验证的方法507

三、工艺过程验证结论515

四、工艺过程验证文件516

五、回顾性验证517

第五节 清洁验证521

一、清洁验证的目的521

二、清洁验证的方法521

三、清洁验证结论525

四、清洁验证文件525

五、清洁程序的再验证526

第六节 小结526

参考文献526

第八章 定量吸入气雾剂验证528

第一节 概述528

第二节 定量吸入气雾剂的生产工艺528

一、工艺流程图528

二、工艺流程的设置528

第三节 定量吸入气雾剂验证工作的组织和实施530

一、验证的组织530

二、验证的实施530

第四节 定量吸入气雾剂验证的一般要求530

一、简述530

二、厂房的验证531

三、公用系统的验证531

四、计算机系统的验证531

五、生产设备的验证531

六、生产工艺的验证531

七、人员验证534

八、其他相关验证534

第五节 验证实施的实例534

一、建立验证小组534

二、制订和批准验证总计划535

三、确认检查和检验536

四、验证总报告538

第五篇 原料药的生产验证541

第一章 无菌原料药生产工艺的验证541

第一节 概述541

第二节 验证项目542

一、厂房设施的验证542

二、生产设备在线蒸汽灭菌规程的验证542

三、射线灭菌的验证556

四、过滤除菌系统验证556

五、生产工艺的验证559

六、清洗验证560

第三节 不溶性微粒控制562

一、不溶性微粒的来源562

二、不溶性微粒控制562

第四节 产品均一性的验证563

一、无菌性的验证564

二、不溶性杂质和金属颗粒污染的检查564

附录5-1对筒式过滤器的检验564

附录5-2离心机（FS-1）的蒸汽灭菌567

附录5-3热穿透实验结果评价569

附录5-4生物指示剂法确认蒸汽灭菌的效果569

第二章 非无菌原料药生产验证571

第一节 概述571

第二节 验证总计划571

一、介绍571

二、生产区域概述571

三、验证组织机构及职责572

四、支持文件572

五、验证方法572

六、可接受标准572

七、验证文件要求572

八、标准操作程序572

九、时间进度和人力安排573

十、附录573

第三节 设备验证573

一、验证的目的573

二、技术标准确认573

三、设计确认574

四、安装确认574

五、运行确认575

六、性能确认576

七、变更控制576

附录5-5安装确认方案样本576

附录5-6安装确认报告样本577

附录5-7运行确认方案样本577

附录5-8运行确认报告样本578

第四节 工艺验证578

一、验证的目的578

二、工艺的划分579

三、工艺验证的一般要求579

四、工艺验证的内容580

五、附加研究582

六、可接受标准582

七、偏差583

八、验证文件583

附录5-9工艺验证方案样本583

附录5-10工艺验证报告样本584

第五节 清洁验证586

一、验证的目的586

二、清洁程序的一般要求586

三、清洁验证的一般要求587

四、清洁验证的内容588

五、清洁验证的文件590

参考文献590

第三章 无菌制剂用的非无菌原料药的生产验证591

第一节 概述591

第二节 非无菌原料药附加验证要求591

一、产品的附加要求591

二、环境的附加要求592

三、生产用水的附加要求592

四、其他物料的附加要求592

五、设备清洁的附加要求592

六、人员的要求592

第六篇 计算机系统验证管理593

第一章 概述593

第二章 范畴594

第三章 名词解释595

第四章 英文缩写解释598

第五章 计算机系统分类599

第六章 计算机系统发展及验证生命周期600

第七章 验证实施过程602

第一节 可行性研究602

第二节 工程计划602

一、工程计划602

二、供户评估602

三、验证计划602

四、费用申请603

第三节 需求定义603

一、系统说明603

二、物理要求603

三、硬件文件标准603

四、软件文件标准603

五、测试要求603

六、其他603

第四节 系统设计603

一、系统设计603

二、源代码和配置604

三、系统设计文件604

第五节 系统测试604

一、单元测试604

二、集成测试604

第六节 系统验收及确认604

一、安装确认604

二、运行确认606

三、性能确认606

四、人员培训606

五、释放通知606

第七节 系统使用及维护607

一、问题报告607

二、变更控制607

三、系统管理607

四、安全程序608

五、备份/存档/灾难恢复608

六、维护日志609

七、周期性回顾609

八、培训609

第八节 系统引退609

一、工程计划609

二、系统引退报告609

第八章 验证分工与职责610

第一节 用户610

一、确定系统需求610

二、计算机系统验收及确认610

三、系统使用610

四、培训610

五、标准操作规程610

六、系统安全性610

七、变更控制610

八、系统周期性回顾610

第二节 供户610

一、系统设计及开发610

二、接受供户质量体系审计611

三、系统测试611

四、系统安装及调试611

五、提供培训611

六、售后服务611

第三节 IT部门（或系统维护部门）611

一、系统管理规程611

二、系统需求定义611

三、供户审计611

四、系统测试611

五、变更控制611

六、系统维护611

七、周期性回顾612

第四节 质量保证部门612

一、建立验证管理规程612

二、审批验证文件612

三、供户审计612

四、验证实施控制612

五、变更控制612

六、系统周期性回顾612

七、验证文件管理612

第九章 计算机系统验证举例（PLC系统验证）613

第一节 PLC系统简介613

第二节 PLC系统验证实施613

一、需求定义613

二、系统设计613

三、安装确认614

四、运行确认615

五、性能确认615

第十章 电子记录及电子签名618

第一节 采用电子文件的优越性618

第二节 电子记录及签名目前存在的问题618

第三节 目前国际上相关法律法规对电子记录及电子签名的要求619

第四节 电子记录及电子签名定义及相关特性619

一、电子记录619

二、电子签名619

第五节 电子签名要求619

一、基本要求619

二、电子签名的组成及控制619

三、识别码及密码控制620

第六节 电子记录要求620

一、基本要求620

二、封闭系统中对电子记录的要求620

三、开放系统中对电子记录的要求621

第七节 电子签名与电子记录的链接621

一、电子签名在电子记录上的表现621

二、电子签名与电子记录的链接621

第八节 电子签名与电子记录系统的验证要求621

一、验证范围621

二、验证实施621

三、应特殊考虑的问题622

参考文献622