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绪论1

第一节 微生物药物的概念与发展经纬1

一、微生物药物定义与分类1

二、微生物药物的发展历程与抗生素定义的变迁1

第二节 微生物药物的命名2

一、抗生素的命名与分类2

二、生理活性物质的命名与分类4

第三节 微生物药物研究5

一、微生物药物的研究方法与一般流程5

二、微生物药物研究的现状6

第四节 微生物药物的工业生产7

一、国外微生物药物工业的发展7

二、中国微生物药物的研究与工业生产7

第五节 微生物药物的应用8

一、在临床医学上的应用8

二、在农业上的应用8

三、在畜牧业上的应用8

四、在食品保藏中的应用9

五、在工业上的应用9

六、在科学研究中的应用9

第一篇 微生物药物的微生物学10

第一章 抗菌药物产生菌的筛选10

第一节 新抗生素的筛选过程10

第二节 微生物的分离11

一、样品的采集11

二、放线菌的分离11

三、其他微生物的分离14

第三节 抗生素的初筛发酵和抗菌活性的测定15

一、抗生素的初筛发酵15

二、抗菌活性的测定16

第四节 抗生素的早期鉴别17

一、抗菌谱17

二、细菌的耐药性和赖药性18

三、纸层析和纸电泳18

四、颜色反应20

五、紫外线吸收光谱20

第五节 筛选模型和方法20

一、以试验菌为对象的筛选方法21

二、以作用机理为依据的筛选方法21

三、提高测定敏感度方法的研究28

第六节 抗生素钝化酶抑制剂的筛选方法29

一、β-内酰胺酶抑制剂的筛选29

二、氨基环醇类抗生素钝化酶抑制剂的筛选31

三、氯霉素乙酰转移酶抑制剂的筛选32

第七节 抗真菌抗生素的筛选模型和方法33

一、用试验菌直接筛选33

二、作用于真菌细胞壁抗生素的筛选34

三、多烯类抗生素活性增强剂35

第二章 微生物药物产生菌的分类37

第一节 微生物药物来源菌的分类37

第二节 放线菌的分类研究38

一、放线菌分类研究的3个发展时期38

二、放线菌的多相分类研究38

第三节 放线菌的分类鉴定和放线菌类群介绍52

一、放线菌的分类鉴定52

二、放线菌类群介绍53

参考文献54

第三章 微生物药物产生菌的菌种选育56

第一节 微生物药物产生菌的遗传、变异与育种56

一、微生物药物产生菌育种的理论基础56

二、微生物药物产生菌菌种选育的重要性56

第二节 自然选育57

一、自发突变机制57

二、自然选育的内容58

第三节 诱变育种59

一、诱变剂及其作用原理59

二、诱变剂的选择及影响诱变效果的因素64

三、突变菌株的筛选65

第四节 杂交育种69

一、准性生殖与接合杂交69

二、原生质体融合杂交70

第五节 分子育种72

一、提高微生物药物的单位产量72

二、阻断支路代谢，增加有效组分的含量73

三、构建能产生半合成抗生素中间体的基因工程菌74

四、构建产生新化合物的基因工程菌74

五、引入血红蛋白基因，改善微生物的工业性状75

第四章 微生物药物产生菌的保藏76

第一节 菌种保藏的目的及其重要性76

一、菌种保藏的目的76

二、菌种保藏在微生物药学中的地位77

第二节 菌种保藏原理77

第三节 菌种保藏的方法79

一、低温保藏法80

二、移植培养(传代培养)保藏法80

三、液体石蜡保藏法(矿物油封藏法)81

四、砂土保藏法(载体保藏法)81

五、麦粒(或其他谷类、干曲等)保藏法82

六、冷冻干燥(低压冻干)保藏法82

七、L-干燥保藏法87

八、双层管瓶法87

九、液氮超低温保藏法87

十、各种菌种保藏方法比较89

第四节 各种微生物保藏法89

一、动物病毒保藏法90

二、放线菌保藏法90

三、好气性细菌的保藏法91

四、真菌(丝状真菌、半知菌类、酵母等)的保藏法91

五、噬菌体的保藏法91

六、厌氧性细菌的保藏法92

七、担子菌的保藏方法93

八、支原体的保藏法93

九、微小藻类保藏法94

第五节 菌种的衰退与复壮94

一、菌种退化的原因94

二、防止菌种退化(复壮)的措施95

第六节 菌种的管理97

第七节 国内外菌种保藏概况98

一、国内菌种保藏的现状98

二、国外菌种保藏概况100

附录1-4-1 常用培养基101

附录1-4-2 菌种保藏机构目录105

参考文献107

第五章 微生物药物的生物合成109

第一节 微生物药物生物合成的基本特征109

一、微生物次级代谢的特点109

二、次级代谢与初级代谢的关系109

三、次级代谢产物构造单位的来源——生源111

第二节 微生物药物主要类群的生物合成途径112

一、氨基糖苷类抗生素112

二、多肽类化合物115

三、聚酮类化合物117

四、核苷类抗生素120

第三节 微生物药物生物合成的主要调控机制121

一、全局性生理调控122

二、途径特异调控130

参考文献130

第六章 分子遗传学在微生物药物中的应用131

第一节 分子遗传学在提高抗生素类微生物药物产量中的应用131

一、限速阶段酶基因的操作131

二、调节基因的操作131

三、转座子的操作132

第二节 基因工程技术在改造微生物药物结构应用中的困难及解决方法132

一、宿主菌中存在的限制修饰系统132

二、自主复制质粒对产量的影响133

第七章 微生物药物的组合生物合成134

第一节 组合生物合成的基本原理136

一、聚酮合酶的结构与组成136

二、PKSⅠ型聚酮合酶结构的特异性及专一性140

三、PKSⅠ型模块间的相互作用146

四、PKSⅡ型生物合成酶底物的特异性147

第二节 组合生物合成的基因操作149

一、PKSⅠ型基因组合操作149

二、PKSⅡ型组合生物合成的基因操作156

第三节 组合生物合成的表达系统158

一、载体系统158

二、宿主系统159

第四节 其他较新的聚酮类化合物基因簇及进行基因组合生物合成的可能性161

一、埃波霉素161

二、洛伐他丁162

三、海洋微生物中的PKS基因162

第五节 非核糖体多肽合成酶类型基因组合生物合成163

第六节 其他类型化合物组合生物合成的可能性165

一、由核糖体机制介导的多肽类化合物165

二、氨基糖苷类化合物165

第七节 组合生物合成研究存在的问题及展望165

参考文献166

第二篇 微生物药物化学167

第一章 微生物药物的分离与纯化167

第一节 微生物药物的提取方法167

第二节 微生物药物的精制167

一、经典色谱168

二、现代色谱技术169

第二章 微生物药物的化学鉴别和结构测定179

第一节 微生物药物的早期鉴别179

一、早期鉴别的物理化学方法179

二、微生物药物的快速、准确鉴别180

第二节 微生物药物的结构鉴定180

一、紫外及可见光谱181

二、红外光谱182

三、质谱183

四、核磁共振谱(NMR)184

五、分子中碳、氢连接网络的确定与现代核磁共振技术185

第三章 各类微生物药物化学188

第一节 β-内酰胺类抗生素188

一、青霉素类抗生素189

二、头孢菌素类抗生素196

三、碳青霉烯类抗生素210

四、青霉烯类抗生素216

五、单环-β-内酰胺类抗生素218

六、β-内酰胺酶抑制剂221

七、具有抗菌以外活性的β-内酰胺226

第二节 氨基糖苷类抗生素228

一、氨基糖苷类抗生素的分类228

二、氨基糖苷类抗生素的化学结构228

三、氨基糖苷类抗生素的全合成235

四、氨基糖苷类抗生素的结构修饰236

五、临床应用的氨基糖苷239

第三节 大环内酯类化合物239

一、大环内酯类抗生素239

二、多烯大环内酯类抗生素253

三、微生物产生的其他大环内酯257

四、微生物产生的大环多内酯264

第四节 肽类微生物药物266

一、线状肽267

二、环状肽271

三、线状-环状肽274

四、酯肽277

五、糖肽285

六、磷酰肽290

七、核苷肽290

第五节 单苯环衍生物291

一、氯霉素类抗生素291

二、酚类抗生素293

三、酚醛类抗生素294

四、酚羧酸衍生物类抗生素295

五、酚硫酸酯衍生物类抗生素295

六、苯基酮衍生物类抗生素296

七、苯基羧酸衍生物类抗生素296

八、其他苯衍生物类抗生素297

第六节 四环素类抗生素298

一、四环素类抗生素的化学结构298

二、天然四环素298

三、四环素类抗生素的全合成299

四、四环素类抗生素的结构修饰与构效关系299

五、四环素外排泵抑制剂的探索303

第七节 蒽环类抗生素303

一、蒽环类抗生素的产生菌303

二、蒽环类抗生素的组成单元304

三、蒽环类抗生素的化学结构306

四、蒽环类抗生素的结构修饰308

第八节 色霉酮苷类抗生素309

第九节 醌类抗生素310

一、苯醌类抗生素310

二、萘醌类抗生素312

三、蒽醌类抗生素314

四、其他醌类化合物317

第十节 安莎类抗生素318

一、安莎类抗生素的分类318

二、萘安莎霉素类抗生素318

三、苯安莎类抗生素321

四、三烯安莎类抗生素322

五、利福霉素的化学转化与结构修饰323

六、临床应用的安莎类抗生素324

第十一节 核苷类抗生素325

一、核苷类抗生素的组成与分类325

二、氮-核苷类抗生素的化学结构326

三、碳-核苷类抗生素的化学结构331

第十二节 聚醚类化合物333

一、聚醚类抗生素333

二、聚醚类毒素335

第十三节 脂链类化合物337

一、脂肪酸与其衍生物337

二、长脂链氨基酸338

三、脂肪酸苷339

四、脂链偶氮与偶氮氧化物339

第十四节 脂环类抗生素340

一、环戊烷衍生物340

二、环己烷衍生物341

三、甾体343

四、其他脂环化合物344

第十五节 含氧杂环类化合物344

一、三元含氧杂环化合物344

二、四元含氧杂环化合物345

三、五元含氧杂环化合物345

四、六元含氧杂环化合物349

五、七元与七元以上的含氧杂环化合物357

第十六节 含氮杂环类化合物357

一、四元含氮杂环化合物357

二、五元含氮杂环化合物358

三、六元含氮杂环化合物364

四、七元与七元以上含氮杂环化合物371

第十七节 含有两种以上杂原子的杂环化合物372

一、含氧含氮杂环化合物372

二、含硫含氮杂环化合物376

三、含氧含硫杂环化合物379

第十八节 其他类微生物产物379

一、烯炔类抗肿瘤抗生素379

二、不常见的氨基酸及其衍生物381

三、糖类383

参考文献386

第三篇 微生物药物的药效学387

第一章 抗细菌药物387

第一节 抗感染药物研究简史387

第二节 体外抗菌实验388

一、体外实验的准备388

二、体外抗菌实验390

三、体外最小杀菌浓度实验392

四、培养条件对药物抗菌活性的影响393

五、抗生素后效应394

第三节 体内感染模型和实验治疗396

一、全身感染模型396

二、局部感染模型398

三、皮肤创伤感染模型402

参考文献403

第二章 抗病毒药物405

第一节 前言405

第二节 病毒和病毒病406

一、病毒的形态及结构406

二、病毒的增殖406

三、病毒病407

第三节 抗病毒药物的筛选408

一、体外筛选系统408

二、体内筛选系统409

第四节 临床应用的抗病毒药物409

一、抗艾滋病毒药物409

二、抗疱疹病毒药物414

三、抗肝炎病毒药物417

四、抗流感病毒药物420

五、广谱抗病毒药物424

第五节 抗病毒抗生素425

一、概况425

二、抗艾滋病毒抗生素426

三、抗单纯疱疹病毒抗生素431

四、抗流感病毒抗生素434

五、抗鼻病毒抗生素435

第六节 展望436

参考文献437

第三章 抗肿瘤抗生素438

第一节 抗肿瘤抗生素的筛选方法438

一、微生物学筛选方法438

二、作用于细胞、细胞分裂及分裂周期特点的筛选方法439

三、根据瘤细胞酶系和膜功能特点设计的筛选方法440

四、以实验肿瘤模型为主体的动物试验442

第二节 新型抗肿瘤抗生素443

一、多肽和蛋白质443

二、多糖体445

三、代谢拮抗物445

四、色素类化合物446

五、杂类抗肿瘤抗生素448

六、微生物来源的具有抗肿瘤作用的酶抑制剂449

七、微生物来源的具有抗肿瘤转移作用的抗生素451

八、微生物来源的具有抗肿瘤活性的受体拮抗剂452

九、微生物来源的具有抗肿瘤活性的诱导物452

十、微生物来源的免疫增强剂453

第三节 抗肿瘤抗生素的作用机制453

一、嵌入型DNA结合机制的抗肿瘤抗生素453

二、非嵌入型DNA结合机制的抗肿瘤抗生素453

三、共价结合DNA作用机制的抗肿瘤抗生素454

四、具有使DNA链断裂交互作用机制的抗肿瘤抗生素454

五、力达霉素作用机制的研究进展454

第四节 抗肿瘤抗生素的研究展望455

一、作用于受体及信号转导分子的抗生素456

二、对肿瘤细胞有高度杀伤活性的抗生素456

三、对抗药性肿瘤细胞有效的抗生素456

四、抑制特定酶活性的抗生素457

五、对肿瘤细胞显示诱导分化作用的抗生素457

六、以癌基因为靶标的抗生素457

参考文献457

附录3-3-1 抗肿瘤药物药效学指导原则458

第四章 微生物来源生理活性物质463

第一节 微生物来源的酶抑制剂463

一、蛋白、肽及氨基酸代谢酶抑制剂463

二、糖代谢酶抑制剂470

三、脂质代谢酶抑制剂473

第二节 微生物来源的受体拮抗剂与细胞信号转导阻断剂483

一、作用于与血压有关的受体拮抗剂483

二、作用于与形成血栓有关的受体拮抗剂486

三、作用于性激素受体拮抗剂488

四、作用于与炎症有关的受体拮抗剂489

五、作用于神经系统的受体拮抗剂493

六、微生物来源的信号转导阻断剂497

第三节 微生物来源的免疫调节剂502

一、免疫反应与调节的基本概念503

二、微生物来源的免疫抑制剂504

三、免疫抑制剂的分子作用机制506

四、免疫抑制剂的一般筛选方法509

参考文献512

第四篇 微生物药物的一般药理学、毒理学、药代动力学和临床评价513

第一章 微生物药物的一般药理学513

第一节 一般药理学与药理学和毒理学的关系513

一、一般药理学与药理学的关系513

二、一般药理学与毒理学的关系513

第二节 一般药理学的研究内容514

参考文献515

附录4-1-1 人用药品的安全药理学研究指导515

第二章 微生物药物的毒理学520

第一节 毒理学评价的意义520

第二节 毒理学评价的研究内容和技术要求521

一、一般毒性试验521

二、特殊毒性试验526

第三节 毒理学评价试验质量管理规范(GLP)532

附录4-2-1 固定剂量方法533

附录4-2-2 近似致死剂量法534

附录4-2-3 药品非临床研究质量管理规范(试行)534

第三章 微生物药物的药代动力学539

第一节 药代动力学及其在新药研究与评价中的作用539

一、药代动力学概述539

二、微生物药物药代动力学的特点539

三、药代动力学在新药研究和评价中的作用539

第二节 药代动力学基本概念和主要参数的意义540

一、数学模型540

二、药物吸收与生物利用度542

三、药物分布及有关参数544

四、药物消除或清除及有关参数544

第三节 药代动力学的研究要求545

一、实验材料545

二、实验方法545

三、具体研究项目546

四、数据处理547

五、结果与评价547

六、注意事项547

第四章 微生物药物的临床药理研究548

第一节 微生物药物临床药理评价概述548

一、临床药理研究的目的和重要性548

二、临床药理研究必须具备的条件548

三、临床药理研究的技术要求548

第二节 β-内酰胺类抗生素551

一、青霉素类抗生素551

二、头孢菌素类抗生素554

三、其他β-内酰胺类抗生素555

第三节 氨基糖苷类抗生素556

一、抗菌作用557

二、药代动力学557

三、不良反应558

四、临床应用559

第四节 四环素类抗生素559

一、抗菌作用559

二、药代动力学559

三、不良反应560

四、临床应用560

第五节 氯霉素类抗生素560

一、抗菌作用560

二、药代动力学561

三、不良反应561

四、临床应用562

第六节 大环内酯类抗生素562

一、抗菌作用562

二、药代动力学563

三、不良反应563

四、临床应用563

第七节 林可霉素类抗生素563

一、抗菌作用563

二、药代动力学564

三、不良反应564

四、临床应用564

第八节 利福霉素类抗生素564

一、抗菌作用565

二、药代动力学565

三、不良反应565

四、临床应用566

第九节 多肽类抗生素566

一、糖肽类566

二、多黏菌素类567

三、杆菌肽567

参考文献567

第五篇 微生物药物的作用机制与耐药机制568

第一章 抗生素的作用机制568

第一节 抑制细胞壁的合成568

一、β-内酰胺类抗生素568

二、糖肽类抗生素570

三、其他类抗生素570

第二节 作用于细胞膜的抗生素571

一、多肽类抗生素571

二、多烯类抗生素571

三、作用于细胞膜的非多烯类抗真菌抗生素572

四、离子载体抗生素572

第三节 抑制蛋白质合成572

一、抗生素与核糖核蛋白体的结合572

二、蛋白质的合成过程与抗生素的作用573

三、抑制蛋白质合成的抗生素575

第四节 抑制核苷和核酸的合成576

一、用于核苷生物合成的抗生素577

二、作用于RNA多聚酶的抗生素578

三、作用于DNA的抗生素579

四、其他抗生素580

第五节 抑制有丝分裂和能量代谢系统580

一、抑制有丝分裂580

二、抑制能量代谢系统580

第六节 抗生素的协同作用581

第二章 细菌的耐药性583

第一节 耐药性的遗传学机制583

第二节 耐药性的生化机制583

一、产生分解酶或钝化酶584

二、原始作用点的变化587

三、细胞膜通透性的变化588

四、外膜微孔蛋白的缺失589

第三节 交叉耐药性589

一、氨基糖苷类抗生素的交叉耐药性589

二、β-内酰胺类抗生素的交叉耐药性590

三、耐EM、OM、SPM、LEM等大环内酯类抗生素的菌株590

四、四环素类抗生素间有交叉耐药性590

五、细菌外排泵作用引起的多重耐药性590

第六篇 微生物药物的制造工艺与质量监控592

第一章 微生物药物的制造工艺592

第一节 微生物药物生产的工艺流程592

第二节 种子的培养592

一、用于生产微生物药物的主要微生物593

二、种子制备593

第三节 发酵595

一、培养基595

二、灭菌598

三、通气与搅拌599

四、发酵600

第四节 发酵液后处理603

一、醪液的预处理603

二、醪液过滤603

三、产物提纯603

四、浓缩603

五、结晶604

六、干燥605

第二章 微生物药物的质量分析和检定606

第一节 药品生物制品质量标准制定的基本原则606

一、药品生物制品质量标准的制定606

二、药品生物制品质量标准制定的基本要求608

三、生物技术产品质量标准制定的特殊要求615

第二节 新建分析方法的验证要求617

第三节 抗生素的质量分析622

一、抗生素质量的宏观分析622

二、抗生素质量的微观分析623

三、抗生素质量的常规分析626

四、抗生素质量的综合分析629

第四节 抗生素的标准物质630

一、标准物质的作用和分级630

二、抗生素的标准物质631

三、抗生素标准物质的建立、制备和使用634

结语 新微生物药物研究进展637

一、近10年来微生物药物研究的特点637

二、近10年来推向工业生产的重要微生物药物637

三、国外报道的有“苗头”的新化合物637

四、中国链霉菌产生的生物活性药物研究现状642

索引648