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第一节 新药研究现状与未来趋势1

一、国内外新药研究概况1

第一章 新药研究概论1

二、21世纪新药研究的趋势与方向4

第二节 新药研究的近代发展7

一、合理药物设计8

二、组合化学10

三、新药开发中的现代基因技术11

一、药物的类型衍化13

第三节 新药设计的一般方法13

二、最佳化合物设计14

第四节 新药研究与筛选过程15

一、新药临床前初筛程序16

二、新药规范化筛选程序17

三、新药从发现到上市的一般过程18

第二章 药物作用的分子生物学基础19

第一节 机体生物大分子的结构与功能19

一、生物大分子结构方面的特征与共性19

二、生物大分子功能方面的特征与共性30

第二节 生物膜的结构、功能与分子药理学32

一、生物膜的化学组成33

二、生物膜的基本结构34

三、生物膜的液晶态36

四、生物膜的物质转运调节及其分子药理学37

第三章 药物作用的分子药理学基础45

第一节 受体45

一、受体的基本概念45

二、受体的分类46

三、受体的结构与功能48

第二节 药物-受体相互作用的化学本质52

一、共价键结合53

二、非共价键的相互作用55

第三节 药物-受体相互适应的锁-钥关系66

一、药物与受体的互补性66

二、原子间距离对药物-受体互补性的影响67

三、影响药物-受体契合的立体化学因素69

第四节 药物-受体相互作用的动力学学说74

一、占领学说74

三、诱导契合学说77

二、速率学说77

四、变构学说78

第四章 机体内源性活性调节物质--受体的机制与新药设计80

第一节 机体内的信息传递与内源性活性调节物质80

一、内源性生物活性调节物质的一般概念80

二、内源性生物活性调节物质的分子机制与类别82

第二节 含氮类内源性调节物--受体机制与有关新药设计83

一、环腺--磷(cAMP)中介激活类84

二、环鸟--磷(cGMP)中介激活类87

三、两类中介激活物细胞内抑制的调节87

四、调节第二、三信使的新药设计88

第三节 甾体类内源性调节物的分子机制与有关新药设计93

一、甾体类内源性调节物的分子机制94

二、胞浆受体的选择性结合与有关新药设计95

三、基因激活与有关的新药设计98

第四节 内源性生物活性肽及其类肽模拟物的设计102

一、神经系统的生物活性肽102

二、心血管系统的生物活性肽103

三、类肽的一般概念104

四、类肽的设计策略104

一、天然产物113

第五章 新药先导化合物的发掘与药效几何模型的确定113

第一节 发现先导化合物的主要来源113

二、现有药物114

三、广泛筛选114

四、研究生理机制115

第二节 先导化合物的随机发现116

一、广泛筛选116

二、意外发现117

第三节 先导化合物的定向发掘120

一、动、植物和微生物中天然活性成分的分离120

二、生命基础过程研究中发掘模型先导化合物124

三、现有药物总结性研究中发现模型先导化合物127

第四节 组合化学与先导物的发掘131

一、小分子化合物库的选择及合成的基本原则133

二、小分子化合物库的构建133

第六章 生物电子等排原理与新药设计137

第一节 生物电子等排体的发展演化过程137

一、生物电子等排体的提出与发展137

二、生物电子等排体的分类140

一、一价原子或基团的取代142

第二节 经典的生物电子等排体的新药设计中的应用142

二、二价原子或基团的交换143

三、三价原子或基团的交换147

第三节 非经典的生物电子等排体在新药设计中的应用148

一、基团反转148

二、环系的打开与关闭149

三、具有相似极性的基团151

第四节 Me Too 药物158

第七章 前药原理与新药设计162

第一节 前药原理的一般概念162

二、前药设计的目的与方法163

一、与前药体内活化有关的酶系163

第二节 前药原理在新药设计中的应用164

一、改善药物的体内动力学特性164

二、降低药物的毒副作用172

三、掩蔽药物的不适气味174

四、改善药物在特定部位的释放176

五、前药原理的其他应用177

第三节 靶向药物的设计181

一、用于介导靶向药物的受体181

二、靶向抗癌药物的设计182

三、药物-载体的偶联方法183

第八章 抗代谢原理与新药设计187

第一节 抗代谢原理的一般概念187

一、核酸的化学187

二、核苷酸的生物合成192

三、蛋白质的结构196

四、蛋白质的生物合成197

五、酶的基础知识198

第二节 抗代谢类抗癌药的设计200

一、叶酸类抗代谢物的设计202

二、嘌呤类抗代谢物的设计203

三、嘧啶类抗代谢物的设计203

四、氨基酸类抗代谢物的设计205

第三节 酶抑制剂类药物的设计206

一、β-内酰胺酶抑制剂的设计206

二、血管紧张素转化酶抑制剂的设计208

三、戊二酰辅酶A还原酶抑制剂的设计211

四、环氧化酶抑制剂的设计213

第一节 基因技术中的一般方法213

第九章 新药研究与开发中的基因技术217

一、最基本的DNA克隆技术218

二、cDNA的克隆219

三、PCR克隆技术223

第二节 重组蛋白质的表达223

一、转录、翻译和蛋白质修饰223

二、以大肠杆菌为宿主224

三、以酵母为宿主225

四、哺乳动物细胞中复杂蛋白质的表达226

六、昆虫细胞中重组蛋白质的表达227

五、转基因动物中重组蛋白质的表达227

第三节 蛋白质药物的设计228

一、蛋白质突变体229

二、蛋白质嵌合体230

第四节 肽和非肽类药物发现中的基因技术230

一、膜受体作为发现新药的靶点231

二、表位(抗原决定簇)显示文库231

第五节 转基因技术的其他应用232

一、转基因动物作为疾病模型232

二、基因治疗234

三、已上市和正在开发中的重组DNA产物235

第十章 定量药物设计238

第一节 定量构效关系的一般概念238

一、定量构效关系的产生与发展238

二、定量构效关系研究中的Hansch方法240

三、定量构效关系研究中的Free-Wilson方法259

四、分子连接性方法261

五、其他方法262

一、方法与策略263

第二节 3D-QSAR的研究263

二、3D-QSAR在甾类化合物研究中的应用265

三、3D-QSAR研究中的常用方法267

第三节 计算机辅助配基设计270

一、计算机辅助配基设计的基本原理270

二、药效团概念及应用273

二、计算机辅助配基设计的应用276

附录284

附录一 QSAR研究中常见取代基的各结构参数284

附录二 Wiswesser 线性表示法(WLN)的意义及各符号的含义293