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第1章　分子生物技术1

1.1 引言1

目录1

1.2.1　原核细胞2

1.2　细胞2

1.2.2　真核细胞3

1.3.1　DNA复制4

1.3　基因表达4

1.3.2　转录5

1.3.3　翻译7

1.4　重组DNA技术8

1.4.1　DNA转移10

1.4.2　DNA来源12

1.4.3　用重组DNA技术进行生产14

1.5.1　DNA测序15

1.5　特殊的DNA技术15

1.5.3　DNA杂交16

1.5.2　基因组测序16

1.5.4　PCR技术17

1.6　细胞培养18

1.6.1　微生物培养19

1.6.3　植物细胞培养20

1.6.2　动物细胞培养20

［自测题］21

［阅读材料］21

1.7　总结21

［答案］22

2.2.1　一级结构23

2.2　蛋白质结构23

第2章　重组蛋白的生物物理和生物化学分析——蛋白质的结构与分析23

2.1 引言23

2.2.2　二级结构28

2.2.4　作用力30

2.2.3　三级结构30

2.2.5　水化作用31

2.3.1　蛋白质的折叠、去折叠和重新折叠32

2.3　蛋白质折叠32

2.3.2　适合于表现蛋白质折叠特征的专用技术33

2.4　蛋白质稳定性35

2.5.1　印迹技术36

2.5　分析技术36

2.5.2　免疫分析38

2.5.3 电泳39

2.5.4　层析法42

2.5.5　生物分析44

2.5.6　质谱45

［自测题］46

［阅读材料］46

2.6　要点总结46

［答案］47

3.2.1　表达系统48

3.2　生产过程48

第3章　生物技术产品的生产和下游工艺过程48

3.1 引言48

3.2.2　培养系统49

3.2.3　培养基50

3.2.4　杂质51

3.3.1 引言53

3.3　下游过程53

3.3.4　色谱55

3.3.3　沉淀55

3.3.2　过滤／离心55

3.4.2　化学修饰／构型改变59

3.4.1　N-端和C-端不均一性59

3.4　蛋白质生产和纯化中应当考虑的问题59

3.4.5　蛋白质包含体形成60

3.4.4　蛋白水解过程60

3.4.3　糖基化60

［参考文献］61

［自测题］62

［答案］63

4 2.2　清除病毒64

4.2.1　灭菌64

第4章　生物技术产品的配方，包括生物药物学方面的考虑64

4.1　引言64

4.2　微生物方面的考虑64

4.3　生物技术产品非肠道给药配方中使用的赋形剂65

4.2.3　除热原65

4.3.2　抗吸附剂和抗聚集剂66

4.3.1　增溶剂66

4.3.5　渗透剂67

4.3.4　防腐剂和抗氧化剂67

4.3.3　缓冲液成分67

4.4.2　冷冻68

4.4.1　蛋白质的冷冻干燥68

4.4　蛋白质类药物的保存期限68

4.4.3　初级干燥69

4.4.5　稳定蛋白质的其他方法70

4.4.4　二级干燥70

4.5.2 口服给药71

4.5.1　非肠道给药途径71

4.5　蛋白质给药方式：给药途径和吸收增强作用71

4.5.3　替代的给药途径72

4.5.4　吸收增强效应的例子74

4.6　蛋白质给药方式：经非肠道途径的控速和靶点专一性给药方法75

4.7.1　开环系统：机械泵76

4.7　控速给药方法76

4.7.2　开环系统：渗透驱动系统77

4.7.4　闭环系统：生物传感器-泵组合体系78

4.7.3　开环系统：生物可降解微球78

4.7.5　通过自调控系统的蛋白质给药79

4.7.6　通过微囊化分泌池的蛋白质给药80

4.8　蛋白质药物的位点专一性（靶向性）给药方法81

4.8.2　蛋白质靶向给药的溶解性载体系统82

4.8.1　蛋白质靶向给药在解剖学、生理学和病理学上的相关考虑82

4.8.3　肿瘤靶向给药潜在的缺陷84

4.8.4　蛋白质靶向给药的胶粒载体系统85

4.8.5　蛋白质靶向性给药的前景87

［参考文献］88

［答案］90

［自测题］90

5.1　引言91

第5章 多肽和蛋白质药物的药动学和药效学91

5.2.2　经肾脏排泄和代谢92

5.2.1　蛋白质水解92

5.2　蛋白质药物的消除92

5.2.3　肝脏中的代谢94

5.3　蛋白质药物在体内的分布96

5.2.4　在其他细胞中通过受体介导的清除方式96

5.4　蛋白质药物的药效学99

5.4.2　间接效应100

5.4.1　直接效应100

5.4.3　PK/PD联用模型101

5.4.4　间接效应模型102

5.4.5　复杂的PK/PD模型103

5.4.6　剂量和浓度反应曲线104

5.4.7　蛋白质治疗中的结合反应105

5.5　种属间标定106

5.6　蛋白质治疗的不均匀性107

5.7　蛋白质药物结构的化学修饰108

5.8　免疫原性109

［参考文献］111

［答案］114

［自测题］114

6.1 引言115

第6章　基因组学、蛋白质组学及与生物技术相关的其他技术115

6.2.1　结构基因组学和人类基因组计划116

6.2　基因组学、蛋白质组学和药物遗传学／药物基因组学116

6.2.2　功能基因组学和比较基因组学117

6.2.3　蛋白质组学118

6.2.5　DNA微阵列和寡核苷酸微阵列119

6.2.4　生物信息学119

6.2.6　单核苷酸多态性（SNP）120

6.2.7　药物遗传学和药物基因组学121

6.3　基因工程动物122

6.3.1　转基因动物123

6.3.2　基因敲除小鼠127

6.4　蛋白质工程128

6.3.3　遗传切除128

6.4.2　酶工程129

6.4.1　定点突变129

6.4.4　抗体工程130

6.4.3　融合蛋白质130

6.4.5　工程蛋白的三维空间结构131

6.5　肽化学和肽模拟学132

6.5.1　肽模拟学133

6.5.2　肽模拟的方法134

6.6　核酸技术135

6.6.1　寡核苷酸136

6.6.2　反义技术和三螺旋技术138

6.6.4　核酶139

6.6.3　适体技术139

6.7.2　催化抗体的化学140

6.7.1　抗体催化反应——历史的评论140

6.7　催化抗体（抗体酶）140

6.8　组织工程141

6.8.2　多能性干细胞142

6.8.1　某些组织工程产品142

6.9.1　糖生物学的基本原理143

6.9　糖生物学143

6.9.2　糖基化与医药144

6.10.1　筛选和合成145

6.10　生物技术和药物发现145

［阅读材料］147

6.11　结论147

［参考文献］148

［自测题］151

［答案］152

7.2.1　体外基因治疗154

7.2　体外与体内基因治疗154

第7章　基因治疗154

7.1　引言154

7.3.2　癌症155

7.3.1　遗传异常155

7.2.2　体内基因治疗155

7.3　基因治疗的潜在目标疾病155

7.5.1　非病毒基因转移方法158

7.5　非病毒基因转移158

7.4　基因转移方法158

7.6.2　逆转录病毒载体159

7.6.1　一般要求159

7.5.2　非病毒基因转移方法的应用159

7.6　用重组病毒（病毒载体）转移基因159

7.6.3　腺病毒载体162

7.6.4　腺病毒相关（AAV）载体165

7.9　总结要点167

7.8　药物生产和管理控制167

7.7　临床研究167

［参考文献］168

［阅读材料］168

［答案］169

［自测题］169

8.2　造血作用170

8.1　引言170

第8章　造血生长因子170

8.3.2　红细胞生成素（EPO）的化学性质和市场信息172

8.3.1　粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的化学性质和市场信息172

8.3　造血生长因子的化学描述172

8.4　药理学173

8.3.4　血小板生成素（TPO）的化学性质和市场信息173

8.3.3　干细胞因子（SCF）的化学性质和市场信息173

8.4.2　体内活性174

8.4.1　体外活性174

8.6 G-CSF和GM-CSF的生理作用175

8.5　细胞来源和刺激释放175

8.10　药学相关问题176

8.9 TPO的生理作用176

8.7 EPO的生理作用176

8.8 SCF的生理作用176

8.10.2　储存和稳定性177

8.10.1　市场供应的临床用造血生长因子177

8.10.3　药动学178

8.11　临床和实践方面179

8.10.4　药效学179

8.11.1　确定的用途180

8.12.1　重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）和重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（rhGM-CSF）185

8.12　毒性185

8.13　其他用途和新配方186

8.12.2 epoetin α ancestim和oprelvekin186

［参考文献］187

8.14　总结187

［自测题］190

［答案］191

9.1　细胞因子介绍192

第9章　干扰素和白介素192

9.2.2　白介素概览193

9.2.1　命名的方法193

9.2　白介素193

9.2.3　商品型的白介素195

9.3.2　α干扰素198

9.3.1　引言198

9.3　干扰素198

9.3.3　β干扰素201

9.3.4　γ干扰素202

［参考文献］204

［自测题］205

［答案］206

10.2　化学描述207

10.1　引言207

第10章　胰岛素207

10.3.1　常规制剂和速效可溶性制剂209

10.3　药理学和配方209

10.3.2　中效胰岛素制剂211

10.3.3　长效胰岛素制剂213

10.4.2　胰岛素配方的物理稳定性214

10.4.1　胰岛素配方的化学稳定性214

10.4　药学相关问题214

10.5.3　储存215

10.5.2　注射器装215

10.5　临床和实践215

10.5.1　小瓶装215

［参考文献］216

［阅读材料］216

10.5.4　用法216

［答案］218

［自测题］218

11.2　人生长激素的结构和同工激素219

11.1　引言219

第11章　生长激素219

11.3.1　生长激素分泌和调节220

11.3　药理学220

11.3.3　人生长激素受体和结合蛋白221

11.3.2　生长激素的生物学作用221

11.3.5　剂量安排和途径222

11.3.4　分子内分泌学和信号转导222

11.3.6　药动学和代谢223

11.4　蛋白质制备、组方和稳定性224

11.5.1 生长激素缺乏／儿童原发短小身材225

11.5　临床应用225

11.5.5　生长激素缺乏的成年人和老年人226

11.5.4　慢性肾功能不全（CRI）226

11.5.2　Turner综合征226

11.5.3　Prader-Willi综合征226

11.6　总结227

11.5.8　安全方面的考虑227

11.5.6　临床营养不良和消瘦综合征227

11.5.7　其他适应证227

［参考文献］228

［阅读材料］228

［答案］230

［自测题］230

12.1　引言231

第12章　疫苗231

12.2.1　概述232

12.2　免疫原理232

12.2.2　体液免疫和细胞介导免疫233

12.2.3 与免疫应答相关的疫苗设计235

12.3.2　减毒活疫苗236

12.3.1　分类236

12.2.4　给药途径236

12.3　传统疫苗236

12.3.4　死疫苗：亚基疫苗238

12.3.3　死疫苗：完整的菌体238

12.4.1　遗传法改善活疫苗239

12.4　现代疫苗技术239

12.4.2　亚基疫苗的遗传改良240

12.4.4　合成多肽类疫苗242

12.4.3　抗独特型抗体疫苗242

12.4.5　核酸疫苗244

12.5.1　生产245

12.5　制药学方面的相关问题245

12.5.2　处方设计246

12.5.4　储藏247

12.5.3　特征247

［阅读材料］248

12.6　法规和临床方面248

［参考文献］249

［答案］250

［自测题］250

13.1　引言252

第13章 单克隆抗体药物252

13.2.3　抗原识别：亲和性和抗体亲抗原性254

13.2.2　抗原识别：多样性的产生254

13.2　抗体生物学特性254

13.2.1　抗体的结构254

13.2.4　类别转换256

13.2.6　效应物的功能257

13.2.5　药动学257

13.3.1　鼠源性抗体258

13.3　治疗用单克隆抗体的研发258

13.2.7　补体依赖性细胞毒作用（CDC）258

13.2.8　抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）258

13.3.2　嵌合抗体259

13.3.4　人抗体260

13.3.3　人源化抗体260

13.4　生产263

13.3.5　毒素263

［自测题］264

［参考文献］264

［阅读材料］264

［命名］265

［答案］265

［诊断用单克隆抗体］266

13A.2.1　作用机制267

13A.2　药理学267

第13章 实例A：单克隆抗体药物曲妥珠267

13A.1　引言267

13A.1.1　背景267

13A.2.3　与细胞毒性的化学治疗药物联合使用的模型269

13A.2.2　体内／体外效应模型269

13A.3.2　药动学270

13A.3.1　生物学处置途径270

13A.3　处置270

13A.4.1　关键的临床经验272

13A.4　临床使用272

13A.3.3　药动学和药效学的关系272

13A.4.5　关于安全性273

13A.4.4　疗效和HER2过表达273

13A.4.2　曲妥珠与化疗药物合用273

13A.4.3　曲妥珠单独用药273

［阅读材料］274

致谢274

13A.5　制药学方面的考虑274

13A.5.1　药物配方274

13A.5.2　其他给药途径274

［参考文献］275

［自测题］276

［答案］277

13B.2　分子结构278

13B.1　引言278

第13章　实例B：单克隆抗体药物阿昔单抗278

13B.3.3　药效学279

13B.3.2　临床前实验279

13B.3　药理学279

13B.3.1　作用机制279

13B.4.2　EPIC试验281

13B.4.1　主要临床经验281

13B.4　临床应用281

13B.4.4　EPISTENT试验282

13B.4.3　EPILOG试验282

［参考文献］283

13B.5.1　处方283

13B.4.5　CAPTURE试验283

13B.4.6　关于安全性283

13B.5　用药事宜283

13C.3.1　药动学285

13C.3　药效学285

第13章　实例C：单克隆抗体药物达克力珠和巴思力思285

13C.1　引言285

13C.1.1　背景285

13C.2　嵌合抗CD25抗体的分子特性285

13C.4.4　其他实体器官移植中免疫抑制的诱导286

13C.4.3　肾脏同种异体移植中免疫抑制的诱导——巴思力思286

13C.4　临床应用286

13C.4.1　适应证286

13C.4.2 肾脏同种异体移植中免疫抑制的诱导——达克力珠286

13C.5.2　儿科用药剂量287

13C.5.1　处方287

13C.4.5　急性排斥治疗287

13C.4.6　其他应用287

13C.4.7　关于安全性287

13C.5　用药事宜287

［自测题］288

［参考文献］288

13C.6　总结　288

［答案］289

14.2.1　结构290

14.2　组织纤溶酶原激活剂290

第14章　重组溶栓药物290

14.1　引言290

14.3.1　重组tPA（rtPA）292

14.3　第一代重组溶栓制剂292

14.2.2　药理学292

14.4　第二代重组溶栓制剂294

14.3.2　制剂294

14.4.1　Reteplase295

14.4.2　tenecteplase296

［阅读材料］298

14.5　结论298

14.4.3　lanoteplase298

［参考文献］299

［答案］300

［自测题］300

15.2　因子Ⅷ301

15.1　引言301

第15章　重组凝血因子301

15.3.1　重组因子Ⅷ的分布302

15.3　重组因子Ⅷ302

15.2.1　结构302

15.2.2　药理学302

15.3.3　临床使用303

15.3.2　药学方面的有关问题303

15.5.1　药动学和药效学304

15.5　重组因子Ⅶa304

15.3.4　安全问题304

15.4　因子Ⅶa304

15.4.1　结构304

15.5.4　安全问题305

15.5.3　临床使用305

15.5.2　药学方面的有关问题305

15.7.1　药理学306

15.7　重组凝血因子Ⅸ306

15.6　因子Ⅸ306

［参考文献］307

［阅读材料］307

15.7.2　制药的有关问题307

15.7.3　临床使用307

15.7.4　安全问题307

［答案］308

［自测题］308

16.1　引言309

第16章　重组人脱氧核糖核酸酶309

16.2　蛋白质化学和结构310

16.3.1　体外对痰液的作用311

16.3　药理学311

16.3.2　rhDNase在体内对痰液的作用312

16.4　蛋白质生产和剂型313

16.3.3　药动学和代谢313

16.5.2　临床经验314

16.5.1　适应证和临床剂量314

16.5　临床应用314

［阅读材料］316

致谢316

16.5.3　安全性316

16.6　总结316

［参考文献］317

［答案］318

［自测题］318

17.2　生物学作用319

17.1　引言319

第17章　促卵泡激素（FSH）319

17.4　重组FSH的生产320

17.3　化学特性320

17.5.3　重组FSH同工激素的药代动力学行为321

17.5.2　重组FSH同工激素的生物学性质321

17.5　同工激素321

17.5.1　结构特性321

17.6　药学配方322

［阅读材料］323

17.7.1　与尿FSH制剂的差异323

17.7　临床方面的问题323

［答案］324

［自测题］324

［参考文献］324

18.1.2　药剂师需要的信息类型325

18.1.1　来自药剂师的阻力325

第18章　生物技术产品的调剂——操作处理、职业教育和产品信息325

18.1　引言325

18.1.4　药剂师和生物技术药物的处理326

18.1.3　为药剂师提供的信息来源326

18.2.1　温度要求328

18.2　储存328

18.2.2　药品以定量方式和在给药装置中保存329

18.2.3　以静脉注射液形式保存330

18.4　制备331

18.3.2　旅行要求331

18.2.4　避光331

18.3　操作处理331

18.3.1　混合和振摇331

18.6 门诊病人／家庭护理的有关问题332

18.5.3　输液332

18.5　给药332

18.5.1　给药途径332

18.5.2　过滤332

18.8　教育材料333

18.7　费用的偿付和报销333

18.6.1　对病人的评估和教育333

18.6.2　监测333

18.8.1　职业服务334

［参考文献］336

［阅读材料］336

18.8.2　免费获得制造商服务的途径336

18.8.3　互联网和生物技术信息336

18.9　总结要点336

［答案］337

［自测题］337

19.2　新型医药技术的价值339

19.1　引言339

第19章 医药生物技术的经济学前景339

19.3　新技术经济分析的概况341

19.4　药物经济学342

［参考文献］344

［阅读材料］344

20.2.1　现代药物研究的周期和成本345

20.2　药物研发和生物技术345

第20章　发展中的生物技术产品345

20.1　引言345

20.2.2　生物技术药物研究中所应用的技术347

20.2.3　各类应用生物技术开发并进行研究的药物分子349

20.3.1　造血生长因子、干扰素和白介素350

20.3　部分正在研发的蛋白质药物350

20.3.2　酶352

20.3.3　激素和生长因子353

20.3.4　疫苗354

20.4.1　治疗用单克隆抗体356

20.4　单克隆抗体356

20.3.5　重组可溶性受体356

20.5　部分正在研发的核酸治疗药物357

20.4.2　诊断用单克隆抗体357

20.5.2　反义寡核苷酸358

20.5.1　基因治疗358

［阅读材料］359

20.7　总结359

20.6　黏附分子、糖蛋白、糖类药物以及糖生物学其他产品的研发359

20.6.1　糖生物学359

20.6.2　纤连蛋白和纤连蛋白受体拮抗剂359

［参考文献］360

索引361