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目 录1

第一章氧与生命、氧毒性与自由基1

第一节氧与生命的起源和进化1

一、氧与地球1

二、氧和厌氧生物1

三、氧和需氧生物2

四、氧与生命的起源和进化3

第二节氧与个体发育和细胞分化以及机体衰老和疾病4

一、氧与个体发育和细胞分化4

二、氧与机体的衰老和疾病7

第三节活性氧与自由基8

一、什么是自由基8

二、氧及其衍生物8

三、过渡金属元素9

四、活性氧与氧自由基12

第二章活性氧在机体内的生成及化学反应14

第一节超氧阴离子在机体内的生成及化学反应14

一、超氧阴离子在机体内的生成14

（一）线粒体中的酶系统与非酶系统生成反应14

（二）内质网中的酶系统与非酶系统生成反应16

（三）浆膜上的酶系统生成反应16

（四）胞浆中的酶系统生成反应17

（五）血红蛋白的非酶系统生成反应17

二、超氧阴离子的化学反应18

（一）歧化反应、Haber-Weiss反应和Fenton反应18

（二）还原反应19

（三）氧化反应19

（四）质子化反应20

第二节羟自由基在机体内的生成及化学反应21

（一）Fenton反应22

（二）电离辐射22

二、羟自由基的化学反应22

一、羟自由基在机体内的生成22

（一）氢抽提反应23

（二）加成反应23

（三）电子转移23

三、机体中主要的过渡金属及其催化Haber-Weiss反应的速率24

（一）铁24

（二）铜24

（三）铁和铜催化Haber-Weiss反应的速率24

（一）光敏反应25

（二）化学激发反应25

一、单线态氧在机体内的生成25

第三节单线态氧在机体内的生成及化学反应25

（三）酶促歧化反应26

（四）髓过氧化物酶的酶促反应27

二、单线态氧的化学反应27

（一）化学结合29

（二）淬灭反应30

（三）化学结合同时淬灭30

三、光敏反应的损伤作用及应用30

（一）光敏反应的损伤机制30

（二）光敏反应的损伤作用30

（三）光敏反应的应用31

第四节其它活性氧在机体内的生成及化学反应32

一、过氧化氢在机体内的生成及化学反应32

（一）过氧化氢在机体内的生成32

（一）过氧亚硝酸在机体内的生成33

（二）过氧亚硝酸的化学反应33

二、过氧亚硝酸在机体内的生成及化学反应33

（二）过氧化氢的化学反应33

三、HOCl在机体内的生成及化学反应34

（一）HOCl在机体内的生成34

（二）HOCl的化学反应34

四、ROOH、ROO·、RO·和R′R″CO？等活性氧在机体内的生成及化学反应34

第三章脂质过氧化作用及其对细胞的损伤36

第一节脂质过氧化作用和脂氢过氧化物的形成36

一、脂质过氧化的引发作用和链式反应36

二、脂质过氧化的引发作用与活性氧和络合铁39

三、多不饱和脂肪酸易发生过氧化和脂质过氧化作用易发生在细胞膜的原因41

第二节脂氢过氧化物的分解产物和4－羟基烯醛42

一、脂氢过氧化物的分解产物42

二、4－羟基烯醛44

（一）醛的生成47

三、脂氢过氧化物分解产物的形成机制47

（二）乙烷和戊烷的生成49

（三）羰基化合物的生成49

第三节脂质过氧化作用对细胞及其成分的损伤50

一、脂质过氧化物的分解产物对生物大分子的作用50

（一）脂氧基和脂过氧基的作用50

（二）丙二醛的作用51

（三）烯醛的作用52

二、脂质过氧化作用对细胞膜的损伤56

三、4－羟基烯醛的毒性效应58

第四章蛋白质过氧化作用及其生物学意义65

第一节蛋白质过氧化66

一、蛋白质过氧化与自由基位点特异性损伤理论66

二、蛋白质主链氧化与蛋白质断裂67

（一）蛋白质主链氧化67

（二）蛋白质断裂67

三、氨基酸侧链氧化68

第二节蛋白质过氧化的生物学意义70

一、蛋白羰基衍生物的形成70

二、体内氧化蛋白的积聚及其分子学基础71

三、蛋白质过氧化的生物学效应73

（一）蛋白氢过氧化物的衰变73

（二）蛋白氢过氧化物生成新的自由基中间物73

（三）氧化蛋白对其它生物分子的损伤作用73

第三节蛋白质过氧化的病理生理意义74

一、衰老75

二、糖尿病76

三、动脉粥样硬化77

四、神经退行性疾病77

第五章糖基化作用、糖化氧化作用及其病理生理学意义81

第一节糖基化过程和Maillard反应及糖化氧化作用81

一、糖基化过程和Maillard反应81

二、葡萄糖的自氧化作用和糖化氧化作用82

三、去氧葡萄糖醛酮的形成85

四、进展性糖基化作用终产物86

第二节糖化氧化作用对生物大分子的非酶性修饰90

一、对蛋白质的非酶性修饰90

（一）长寿命蛋白质90

（二）血浆蛋白91

二、对DNA的非酶性修饰92

三、对脂类的非酶性修饰92

第三节糖化氧化作用与蛋白质氧化和脂质过氧化94

一、糖化氧化作用引起蛋白质氧化94

二、糖化氧化作用引发脂质过氧化97

第四节AGE－蛋白的生物学效应99

一、诱导细胞组织因子基因表达99

二、对其它细胞因子的诱导作用100

一、NO与超氧阴离子的反应及ONOOH的生成104

第六章体内NO和ONOOH的生成及其病理生理104

第一节 NO和ONOOH的化学104

二、体内ONOOH生成的影响因素105

第二节 NO和ONOOH的生物学效应106

一、NO作为铁离子的配体106

二、ONOOH对靶分子单电子或双电子氧化106

三、亚硝基硫醇的形成107

四、酪氨酸的硝基化108

五、ONOOH诱导脂质过氧化和NO的阻断作用108

（一）ONOOH诱导脂质过氧化作用108

（二）NO阻断脂质过氧化作用109

六、NO、ONOOH对线粒体的损伤110

第三节NO的生物合成和NOS分子结构111

一、NO的生物合成111

二、NOS的分子结构与活性表达112

第四节iNOS基因转录调控与细胞因子的诱导作用115

一、iNOS基因转录调控115

二、细胞因子诱导iNOS基因表达117

第七章机体的抗氧化防御系统121

第一节抗氧化酶121

一、超氧化物歧化酶121

（一）CuZnSOD122

（二）ECSOD122

（三）MnSOD123

二、过氧化氢酶和非特异性过氧化物酶124

三、含硒谷胱甘肽过氧化物酶126

（一）硒谷胱甘肽过氧化物酶126

（二）细胞外谷胱甘肽过氧化物酶129

（三）磷脂氢过氧化物谷胱甘肽过氧化物酶129

四、不含硒谷胱甘肽过氧化物酶131

五、与抗氧化作用有关的其它酶132

（一）醛酮还原酶132

（二）多催化活性蛋白酶133

第二节脂溶性抗氧化剂134

一、维生素E134

二、类胡萝卜素137

三、辅酶Q140

四、固醇类激素142

第三节水溶性小分子抗氧化剂142

一、抗坏血酸（维生素C）142

二、谷胱甘肽145

三、尿酸147

四、色氨酸代谢产物149

一、铜蓝蛋白150

第四节蛋白性抗氧化剂150

二、清蛋白结合的胆红素153

三、其它血浆蛋白156

第五节机体对氧化应激的反应以及反映机体抗氧化能力的参数157

一、SeGPx/LPO比值的提出158

二、SeGPx/LPO比值是反映机体组织细胞潜在抗氧化能力的重要参数158

三、支持SeGPx/LPO比值是反映抗脂质过氧化潜在能力的重要参数的实验依据158

第六节SOD基因表达的调控159

一、CuZnSOD基因表达的调控159

（一）基因的基本结构159

（二）基因表达与调控160

二、MnSOD基因表达的调控161

（一）基因的基本结构161

（二）基因的表达与调控161

一、定义及分类167

二、蛋白和基因结构167

第八章金属硫蛋白的抗氧化作用167

第一节金属硫蛋白的结构167

三、主要功能169

第二节金属硫蛋白的抗氧化功能169

一、过渡金属铜离子结合功能170

（一）游离铜离子对机体的损伤170

（二）金属硫蛋白对铜离子的结合170

（三）铜对金属硫蛋白基因表达的调节171

二、金属硫蛋白清除自由基的功能171

（一）体外清除自由基研究171

（二）细胞水平抗氧化研究171

（三）整体动物水平抗氧化研究172

三、氧化应激对MT基因表达的调控172

（一）射线可引起MT的基因表达172

（三）活性氧诱导MT基因表达的机制173

（二）活性氧与MT基因表达173

第九章花生四烯酸代谢与活性氧175

第一节花生四烯酸的代谢175

一、体内花生四烯酸的释放及其调节175

（一）花生四烯酸的释放177

（二）花生四烯酸的释放调节178

二、花生四烯酸的代谢途径及其产物179

（一）PGHS途径代谢及其产物179

（二）脂加氧酶途径代谢及其产物181

（三）加单氧酶途径代谢及其产物183

第二节花生四烯酸代谢与活性氧186

一、前列腺素H合成酶途径代谢与活性氧187

（一）PGHS-加氧酶活性受过氧化物调节187

（二）PGs代谢与活性氧的产生188

（三）PGHS途径代谢产生超氧阴离子的病理生理意义189

（四）抗氧化剂和抗氧化酶对PGHS途径代谢的影响190

二、脂加氧酶途径代谢与活性氧191

（一）脂加氧酶活性受过氧化物调节191

（二）抗氧化剂和抗氧化酶对脂加氧酶途径代谢的影响192

第三节脂加氧酶参与的生物效应193

一、活性氧参与信号转导和NF-kB激活193

二、HPETE、HETE和LTs参与的生物效应及信号转导195

第十章呼吸爆发199

第一节吞噬细胞的呼吸爆发199

一、H2O2的生成200

二、·OH的生成200

三、HOCl、1O2、氯胺和醛的生成200

第二节NADPH氧化酶的组成201

一、Cyto-b558201

二、FAD202

四、胞浆内组分203

三、GTP结合蛋白203

五、醌204

六、催化复合体204

第三节NADPH氧化酶的装配205

一、酶组分的结构与功能205

二、激活过程中酶组分的迁移206

三、胞浆内的复合物207

四、蛋白质磷酸化的作用207

五、SH3结构域介导的蛋白质相互作用207

六、与SH3结构域无关的相互作用208

第四节NADPH氧化酶活性的调节208

一、NADPH氧化酶的激活208

二、NADPH氧化酶的抑制210

第五节NADPH氧化酶激活过程的信号转导211

一、受体的作用211

二、GTP结合蛋白212

四、Ca2+的作用213

三、三磷酸肌醇与甘油二酯213

五、磷酸化激酶214

六、蛋白质磷酸化216

第六节吞噬细胞氧代谢产物的病理生理作用217

一、吞噬细胞氧代谢物的杀菌作用217

（一）MPO-H2O2-卤化物系统217

（二）·OH自由基218

二、吞噬细胞氧代谢物对组织细胞的损伤作用218

（一）氧代谢物对细胞的毒性作用218

（二）氧代谢物对组织结构蛋白的直接损伤和对炎症的放大作用219

第七节呼吸爆发缺陷的遗传性疾病220

一、慢性肉芽肿220

二、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏病221

三、MPO缺乏病222

第八节吞噬细胞呼吸爆发引起的疾病222

（三）组织损伤的机制223

（二）抗氧化剂抗氧化酶的变化223

一、类风湿性关节炎223

（一）氧代谢物的产生223

二、其它自身免疫性疾病224

（一）红斑性狼疮224

（二）肾小球肾炎224

（三）风湿性心脏病224

三、成人呼吸窘迫综合征225

（一）中性粒细胞与ARDS225

（二）氧自由基与ARDS225

四、支气管哮喘227

五、组织缺血再灌流损伤227

（二）铁蛋白230

（一）转铁蛋白230

二、铁的代谢230

一、铁的吸收和分布230

第十一章铁在活性氧损伤中的作用230

第一节铁的吸收、分布和代谢230

（三）铁代谢库231

三、铁过载的损伤作用231

第二节铁在氧化应激中的作用233

一、铁在氧化应激中的作用233

二、体内什么型的铁可以加速自由基反应234

（一）铁代谢库中的低分子量铁络合物234

（二）转铁蛋白234

（三）血红蛋白235

（四）铁蛋白236

（一）类风湿性关节炎患者铁的分布发生改变238

（三）升高的铁与关节炎症238

（二）类风湿性关节炎患者关节中铁蛋白的来源238

一、类风湿性关节炎238

第三节铁与某些疾病238

（四）类风湿性关节炎组织受损的机制239

二、血色素沉着症239

三、肝炎和中毒性肝损伤239

四、炎症和缺血240

第四节机体细胞内的铁络合剂——铁蛋白240

一、铁蛋白的调节240

二、铁蛋白的抗氧化作用240

第五节合成性铁络合剂的应用242

一、去铁敏242

（一）去铁敏在防止实验性应激损伤中的作用243

（二）去铁敏在临床患者中的治疗应用245

二、新的铁络合剂246

一、心脏再灌流的活性氧损伤250

第一节组织再灌流的活性氧损伤250

第十二章组织缺血再灌流（注）损伤与活性氧250

二、脑再灌流的活性氧损伤252

三、肠道再灌流的活性氧损伤253

四、器官移植的活性氧损伤254

五、休克的活性氧损伤255

第二节再灌流组织活性氧的来源256

一、黄嘌呤氧化酶256

二、线粒体呼吸链258

三、入侵的中性粒细胞259

四、儿茶酚胺自氧化261

五、花生四烯酸代谢262

第三节铁在缺血再灌流损伤中的作用264

一、再灌流时铁的释放264

三、增加铁蛋白表达，减轻再灌流损伤265

二、铁络合剂对再灌流损伤的影响265

第四节再灌流的ONOOH损伤266

一、再灌流时ONOOH的损伤作用266

二、O2？·清除剂和NOS抑制剂对再灌流损伤的影响267

三、NO对再灌流损伤的保护作用268

四、生理浓度ONOOH对再灌流损伤的保护作用269

第十三章活性氧与免疫系统273

第一节免疫细胞的呼吸爆发273

第二节活性氧的免疫抑制作用277

第三节活性氧与T细胞免疫调节281

一、活性氧对T淋巴细胞功能的抑制作用281

二、活性氧与T细胞亚型282

三、活性氧对T、B淋巴细胞作用的比较284

一、活性氧与B淋巴细胞活化285

二、补体刺激细胞产生活性氧285

四、活性氧与T淋巴细胞活化285

第四节活性氧与其它免疫调节285

三、活性氧的补体活化作用286

第五节活性氧与淋巴细胞增殖调节286

一、活性氧参与有丝分裂原引起的淋巴细胞增殖286

二、活性氧对淋巴细胞增殖的抑制作用287

三、活性氧与淋巴细胞衰减287

第六节抗氧化剂与免疫反应288

一、VE等维生素291

二、酚类抗氧化剂292

三、含巯基的抗氧化剂292

四、胡萝卜素293

（一）胡萝卜素与非特异性免疫功能293

五、其它类抗氧化剂294

一、活性氧在免疫复合物损伤中起着重要作用294

第七节活性氧与免疫复合物损伤294

（二）胡萝卜素与特异性免疫294

（三）胡萝卜素与肿瘤免疫294

二、免疫复合物不同，效应细胞不同，活性氧种不同297

第十四章细胞因子与自由基301

第一节细胞因子影响细胞活性氧的产生301

一、干扰素（IFN）301

二、肿瘤坏死因子（TNF）302

三、白细胞介素（IL）302

一、活性氧诱导细胞因子生成303

四、其它细胞因子303

第二节活性氧影响细胞因子的生成及活性303

二、活性氧诱导细胞因子表达的机制305

三、活性氧对细胞因子活性的抑制作用305

第三节活性氧作为细胞因子发挥作用的细胞内信使305

一、肿瘤坏死因子（TNF）305

二、白细胞介素（IL）306

一、细胞因子调节NO的生成307

第四节一氧化氮与细胞因子307

三、造血生长因子（HGF）307

四、PAF307

二、NO可作为细胞因子效应的信使分子308

三、NO可调节细胞因子的表达308

第五节与自由基相关的细胞因子信号传递机制309

一、NF-kB的激活309

二、ROS与细胞因子在激活NF-kB上的差异310

三、AP-1复合物310

四、GTP结合蛋白311

五、其它蛋白激酶311

第六节细胞因子与抗氧化作用311

一、TNF对细胞抗氧化水平的调节312

二、IL-1对MnSOD表达的影响312

三、ONOO-介导的诱导作用312

六、其它313

五、IFN-γ的抗氧化作用313

四、造血生长因子的作用313

第七节细胞因子、活性氧与细胞凋亡314

第八节细胞因子与自由基相互作用的生物学意义314

一、与单核巨噬细胞等对病原微生物的杀灭有关315

二、与某些病理生理过程的关系315

三、与癌肿化疗的关系316

四、与细胞增殖调节的关系317

第九节脑损伤中的细胞因子与自由基317

第十五章线粒体与自由基321

第一节衰老的线粒体假说321

一、和衰老有关的线粒体形态和功能的改变321

二、衰老的线粒体假说322

第二节线粒体内自由基的来源324

一、线粒体内分子氧浓度和自由基的形成324

二、电子传递体系的电子泄漏产生活性氧325

三、NO和线粒体氧化损伤327

第三节线粒体的氧应激损伤328

一、线粒体膜电位的改变和氧应激有关328

二、线粒体DNA的氧应激损伤329

三、线粒体内其他大分子的氧应激损伤330

第四节线粒体DNA突变和疾病331

一、线粒体基因组331

二、线粒体DNA突变332

三、和线粒体DNA突变有关的退行性疾病334

第五节线粒体氧化损伤的防御体系335

一、线粒体内参与自由基清除的酶体系335

二、“呼吸保护”作用减少活性氧的产生335

三、解偶联抑制分子氧的单电子还原336

四、通道开放：一种极端的抗氧化机制336

一、AD的流行病学341

第十六章氧应激与神经退行性病变341

第一节氧应激与阿尔茨海默病341

二、AD的神经病学与分子机制342

（一）AD的神经病学342

（二）AD的分子基础342

三、β-淀粉样蛋白及其前体蛋白APP与AD344

（一）Aβ结构及淀粉样蛋白级联假说344

（二）Aβ毒性及氧应激345

（三）Aβ对AD基底前脑胆碱能神经元的作用347

（四）AD的转APP基因动物模型349

四、进展性糖基化终产物（AGEs）与AD349

（一）AGEs在AD脑中聚集349

（二）AGEs的毒理作用349

五、线粒体与AD350

（一）AD中mtDNA变异350

（二）线粒体功能不良351

（一）星形神经胶质细胞352

（二）小胶质细胞352

六、神经胶质细胞与AD352

七、金属离子与AD353

八、其它因素与AD354

（一）谷氨酸354

（二）α1-抗糜蛋白酶355

九、21三体综合征355

第二节氧应激与帕金森病（Parkinson s disease,PD）355

一、PD的流行病学356

二、PD的神经病学356

三、PD的氧应激机制及损伤机制356

五、线粒体与PD357

（一）线粒体功能异常357

四、铁与PD357

（二）线粒体功能异常机制358

六、其它359

（一）谷胱甘肽359

（二）锰360

第三节氧应激与肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis,ALS）361

及其它神经退行性疾病361

一、肌萎缩侧索硬化症361

（一）CuZnSOD基因突变与ALS361

（二）兴奋毒与ALS364

（三）其它364

二、亨延顿舞蹈症（Huntington s disease,HD）364

三、皮克病（Pick disease）365

四、进行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy,PSP）366

五、弥漫性Lewy体病（diffuse Lewy body disease,DLBD）366

第一节能形成半醌自由基的药物369

第十七章 自由基与毒理学369

一、蒽环类抗生素370

（一）蒽环类抗生素的毒性效应与活性氧371

（二）蒽环类抗生素产生活性氧的部位及机制371

（三）阿霉素和柔红霉素抗癌性质和毒性不同的解释373

二、甲萘醌373

三、四氧嘧啶376

四、儿茶酚胺376

五、醋氨酚和非那西汀378

第二节能形成硝基芳香族阴离子自由基和肼自由基的药物380

一、能形成硝基阴离子自由基的药物380

（一）硝基化合物在体内的反应及其毒性381

（二）硝基化合物作为低氧细胞辐射致敏剂的机制382

（三）氯霉素的毒性作用及其机制384

二、能形成肼自由基的药物384

（二）二恶英污染来源386

（三）二恶英对健康的危害386

第三节二恶英与活性氧386

（一）二恶英的类别386

一、二恶英的类别、污染来源和对健康的危害386

二、二恶英与活性氧387

第四节卤烷和乙醇388

一、卤烷388

（一）三氯甲烷自由基的形成388

（二）·CCl3和CCl3O2·引发脂质过氧化作用的特点389

（三）卤烷毒性的差异及氟烷的毒性作用391

二、乙醇391

第五节影响药物选择性毒性效应的一些因素393

中文名词对照399

英文名词对照409