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第一章 绪论1

第一节 概述1

第二节 眼用制剂的分类2

一、眼用液体制剂3

二、眼用半固体制剂3

三、眼用固体制剂3

第三节 滴眼剂的质量要求4

一、pH4

二、渗透压4

三、无菌4

四、黏度4

五、不溶性异物5

六、稳定性5

第二章 滴眼剂生产的GMP要求6

第一节 厂房6

一、厂房的分区7

二、厂房的布局7

三、车间内部通道布局7

四、净化概念与洁净室（区）布局8

第二节 设备13

一、传动设备13

二、管道13

三、给水排水装置14

四、眼用制剂生产车间（室）的常用设备14

第三节 人员14

一、培训内容15

二、培训考核15

三、培训管理16

第四节 生产管理16

一、配制工序16

二、洗瓶工序16

三、灌装16

四、灭菌工序17

五、可见异物检查工序17

六、包装工序17

第五节 质量管理17

一、质量标准17

二、质量检验18

三、质量控制18

第三章 滴眼剂生产工艺20

第一节 工艺流程和生产工序20

一、工艺流程20

二、生产工序20

第二节 制药工艺用水21

一、原水的预处理21

二、制药工艺用水的制备23

三、制药用水的输送与贮存37

四、制药工艺用水的质量要求39

五、制药工艺用水的管理41

第三节 生产用油42

一、大豆油质量标准42

二、大豆油的精制42

第四节 附加剂43

一、渗透压调节剂43

二、pH调节剂49

三、抑菌剂52

四、抗氧剂58

五、金属离子螯合剂59

六、增黏剂59

七、增溶剂62

八、絮凝剂与反絮凝剂64

九、清凉剂64

第五节 包装材料及质量要求与控制65

一、物理化学试验66

二、生物学试验66

第六节 容器的洗涤67

一、滴眼瓶的洗涤67

二、滴眼瓶附件的洗涤67

三、安瓿的洗涤68

第七节 滴眼剂的配制68

一、原辅料的质量要求68

二、投料量的计算69

三、称量69

四、配制70

五、半成品检验71

第八节 滴眼剂的过滤71

一、影响滤过的因素71

二、滤器的种类与选择72

三、滤过装置77

第九节 滴眼剂的灌装与封口78

一、减压灌装78

二、手工灌装79

三、全自动灌装联合机组79

四、封口79

第十节 滴眼剂的灭菌80

一、煮沸灭菌80

二、流通蒸汽灭菌80

三、热压灭菌80

四、紫外线灭菌81

五、辐射灭菌82

六、微波灭菌82

七、气体灭菌82

八、干热灭菌83

九、外用杀菌剂84

十、无菌操作法84

第十一节 可见异物检查与包装85

一、可见异物的检查85

二、包装86

第四章 滴眼剂生产实例与注解87

第一节 抗感染类药物87

一、抗生素类87

氯霉素滴眼液89

盐酸金霉素滴眼液92

乳糖酸红霉素滴眼液94

硫酸庆大霉素滴眼液95

硫酸卡那霉素滴眼液96

盐酸林可霉素滴眼液97

硫酸新霉素滴眼液98

复方硫酸新霉素滴眼液100

盐酸土霉素滴眼液102

硫酸多黏菌素B滴眼液103

利福平滴眼液105

硫酸链霉素滴眼液107

盐酸四环素滴眼液108

妥布霉素滴眼液110

复方妥布霉素滴眼液112

溶菌酶滴眼液114

二、喹诺酮类116

盐酸环丙沙星滴眼液116

依诺沙星滴眼液118

氟罗沙星滴眼液120

加替沙星滴眼液121

诺氟沙星滴眼液122

氧氟沙星滴眼液124

三、磺胺类及抗真菌药127

磺胺醋酰钠滴眼液127

酮康唑滴眼液129

氟康唑滴眼液130

四、抗病毒药132

阿昔洛韦滴眼液132

盐酸阿糖胞苷滴眼液134

酞丁安滴眼液135

盐酸羟苄唑滴眼液136

碘苷滴眼液（疱疹净滴眼液）137

盐酸吗啉胍滴眼液138

利巴韦林滴眼液139

第二节 青光眼用药141

肾上腺素滴眼液141

盐酸倍他洛尔滴眼液143

盐酸卡替洛尔滴眼液144

盐酸可乐定滴眼液146

盐酸地匹福林滴眼液147

水杨酸毒扁豆碱滴眼液（依色林滴眼液）148

硝酸毛果芸香碱滴眼液150

盐酸普萘洛尔滴眼液152

马来酸噻吗洛尔滴眼液153

维生素C滴眼液154

第三节 其他类155

氢溴酸山莨菪碱滴眼液155

硫酸阿托品滴眼液157

氢溴酸后马托品滴眼液159

盐酸去氧肾上腺素滴眼液（新福林滴眼液）161

托吡卡胺滴眼液162

盐酸可卡因滴眼液163

盐酸丁卡因滴眼液164

盐酸奥布卡因滴眼液166

醋酸可的松滴眼液167

地塞米松磷酸钠滴眼液169

醋酸氢化可的松滴眼液171

双氯芬酸钠滴眼液173

吲哚美辛滴眼液175

布洛芬滴眼液176

复方门冬维甘滴眼液177

氧氰化汞滴眼液179

羟苯乙酯氯化钠溶液180

硼酸洗眼液180

荧光素钠滴眼液181

牛磺酸滴眼液183

硫酸锌滴眼液184

复方硫酸锌滴眼液185

盐酸乙基吗啡滴眼液（盐酸狄奥宁滴眼液）186

硝酸银滴眼液187

弱蛋白银滴眼液188

依地酸二钠滴眼液189

碘化钾滴眼液190

复方碘化钾滴眼液191

盐酸萘甲唑林滴眼液192

富马酸酮替芬滴眼液193

萘敏维滴眼液195

色甘酸钠滴眼液196

人工泪滴眼液197

复方氯化钠滴眼液199

塞替派滴眼液200

苄达赖氨酸滴眼液201

法可林滴眼液202

近视明滴眼液203

鱼腥草滴眼液204

千里光滴眼液206

藤菊蓝滴眼液207

熊胆粉滴眼液208

复方熊胆滴眼液210

莪术油滴眼液211

珍视明滴眼液213

第五章 滴眼剂新产品的研发215

第一节 QbD的理念215

第二节 研发新滴眼剂的设计原则216

一、安全性与顺应性216

二、有效性216

三、可控性216

四、稳定性216

五、其他216

第三节 处方设计前的研究工作216

一、文献检索方法217

二、药物的理化性质测定219

第四节 滴眼剂处方优化设计222

一、析因设计222

二、正交设计法223

三、均匀设计法223

四、星点设计法223

五、单纯形优化法223

第五节 滴眼剂处方和工艺筛选224

一、药物的配伍与相容性224

二、缓冲溶液的选择224

三、合适的渗透压224

四、黏度的调节224

五、pH的拟定225

六、选择抗氧剂225

七、抑菌剂的选择225

第六节 从实验室研究到中试生产225

一、实验室研究阶段225

二、小量试制阶段225

三、中试生产阶段226

第七节 工艺参数验证226

第八节 稳定性试验227

一、影响因素试验227

二、加速试验228

三、长期试验229

四、眼用原料药及滴眼剂稳定性重点考察项目229

五、有效期的统计分析229

六、稳定性其他试验方法230

七、滴眼剂开发过程中药物系统稳定性研究234

第九节 滴眼剂的刺激性试验234

一、试验给药方案应与临床用药方案一致234

二、应合理设置观察时间235

三、应设置对照组235

四、保证受试药品浓度同申报浓度一致235

五、适当的观察方法和观察指标235

附：化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则235

一、眼刺激性试验235

二、眼刺激性试验方法236

第十节 滴眼用新药的临床研究237

一、新药的概念237

二、临床研究的目的237

三、眼用新药临床研究前的准备237

四、新药的临床试验分期238

第十一节 滴眼剂申报注册239

第十二节 人工泪液研发的实例239

一、人工泪液的调研239

二、治疗干眼病制剂的常用成分244

三、处方与工艺设计245

四、稳定性与安全性试验246

五、拟定质量标准246

六、小量试制246

七、中试生产247

八、申报注册247

九、投产报批247

十、投产结果247

第六章 眼内药动学与眼用制剂的研究进展248

第一节 滴眼剂的ADME过程与生物利用度248

一、眼内药物的吸收249

二、药物的分布252

三、药物的消除253

四、前体药物与软药253

第二节 影响生物利用度的因素254

一、pH与生物利用度254

二、渗透浓度与生物利用度254

三、黏度、生物黏附特性与生物利用度254

四、界面张力与生物利用度255

五、促透剂与生物利用度255

六、混悬型药物的粒子径与生物利用度255

七、其他因素影响生物利用度255

第三节 眼内药物浓度测定法256

一、泪容及泪液中药物浓度的测定256

二、玻璃体中药物浓度的测定257

三、角膜内药物含量测定257

四、血药浓度测定257

五、房水中药物测定257

六、房水、虹膜一睫状体中药物测定257

七、房水、玻璃体、视网膜、脉络膜中药物测定258

八、瞳孔大小的测定258

第四节 滴眼剂的药动学258

一、结膜囊内的药动学259

二、眼内药动学260

三、药效反应与眼内药动学262

第五节 眼用制剂的研究进展264

一、眼用凝胶265

二、乳液267

三、胶体分散系268

四、微粒制剂272

五、缓释滴眼剂274

六、眼用植入剂275

七、展望277

第七章 滴眼剂的质量监控279

第一节 等渗标度的测定279

一、渗透压力279

二、渗透压力与渗透浓度279

三、质量摩尔浓度的测定280

四、等渗标度的判定281

第二节 黏度测定法281

一、黏度的定义与类型281

二、黏度的单位282

三、黏度的测定283

第三节 pH测定法287

一、定义287

二、测定原理288

三、测定方法289

第四节 可见异物检查法290

一、灯检法291

二、光散射法292

第五节 粒度检查法293

一、仪器与用具293

二、操作方法293

第六节 沉降容积比检查法294

一、仪器与用具294

二、操作方法294

三、结果与判定294

四、注意事项294

第七节 重量差异检查法295

一、仪器与用具295

二、操作方法295

三、记录与计算295

四、结果与判定295

五、注意事项295

第八节 装量检查法295

一、仪器与用具296

二、操作方法296

三、记录与计算296

四、结果与判定296

第九节 无菌检查及微生物限度检查法296

一、无菌及微生物限度检查室的环境296

二、无菌检查用的培养基297

三、制剂无菌检查及微生物限度检查方法学验证297

四、无菌检查及微生物限度检查的操作298

第八章 滴眼剂的生产验证299

第一节 概述299

第二节 计量仪器的校准与检验方法的验证300

一、仪器、仪表的校准与检定300

二、化学检验方法的验证303

三、微生物检验的验证306

第三节 厂房与设施验证310

一、厂房的验证310

二、洁净设施的验证310

三、制药用水系统的验证313

四、设备验证314

第四节 生产工艺验证316

一、灭菌工艺验证317

二、无菌培养基灌装模拟试验325

三、配液混合均匀性的确认327

四、滴眼瓶密闭性和稳定性考察327

五、使用标签和不干胶标签的验证327

六、清洁验证328

第五节 再验证330

一、变更时的再验证330

二、定期再验证330

三、异常情况再验证331

第六节 回顾性再验证331

第七节 产品验证与验证文件331

一、产品验证331

二、验证文件331

第八节 滴眼剂验证应注意的一些问题331

附录332

附录一、常用药物冰点下降、氯化钠当量及等渗表332

附录二、羟苯酯类抑菌剂溶解度表351

附录三、常用抗生素质量与效价关系351

附录四、美国药典、英国药典收载的滴眼剂351

附录五、眼用制剂仪表的计量校准装置354

附录六、移液管及容量瓶的不确定度355

附录七、滴眼剂常用辅料生产厂家及批准文号356

附录八、制药工业水污染物排放标准361

参考文献362