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第1部分 基本概念3

第1章 总论3

1.1 概述3

1.2 主要概念5

1.2.1 参与主体5

1.2.2 可提取物与浸出物6

1.3 监管机构对相容性研究和安全性评估的要求11

1.3.1 美国食品药品监督管理局工业指导原则：人用药和生物制剂的包装系统11

1.3.2 欧洲药品署（EMEA）关于直接接触的塑料包装的指导原则12

1.3.3 FDA对吸入制剂的指导原则15

1.3.4 医疗器械16

1.4 安全评估执行策略概述17

1.5 安全评估总体策略18

1.6 展望19

参考文献20

第2章 命名和基本概念22

2.1 概述22

2.2 命名原则22

2.2.1 基本概念23

2.2.2 材料或系统组件的组分23

2.2.3 提取介质分类25

2.2.4 提取策略分类26

2.2.5 提取条件实例30

2.3 可提取物和浸出物的相关性33

2.3.1 影响因素34

2.3.2 关联层次34

2.3.3 关联性的判定36

2.3.4 关联情况37

2.4 可提取物和浸出物的定性和定量38

2.5 风险和风险管理43

2.5.1 与医疗器械生物评估相关的风险分类44

2.5.2 与初级包装和包装系统评估有关的风险分类44

2.5.3 风险范围48

2.5.4 风险管理51

2.5.5 间接接触的风险分类53

2.5.6 包装本身对风险的影响55

参考文献56

第3章 可提取物、浸出物和产品生命周期58

3.1 概述58

3.2 产品生命周期中可提取物和浸出物的研究59

3.3 研究结果的评估62

3.4 讨论65

第2部分 材料表征69

第4章 材料筛选和表征（鉴定）69

4.1 概述69

4.2 总则72

4.3 药典规定73

4.3.1 美国药典74

4.3.2 日本药典76

4.3.3 欧洲药典77

4.4 组分鉴定78

4.5 用已有材料信息进行组分鉴定78

4.5.1 总则78

4.5.2 从材料供应商处收集提取物的信息80

4.6 通过材料测试、提取物测定进行组分鉴定84

4.6.1 提取物考察：提取85

4.6.2 案例研究：提取介质对提取物考察的影响91

4.6.3 提取物考察：提取物的分析93

4.6.4 案例研究：塑料管材料的提取物考察98

4.6.5 案例研究：用于OINDP（经口吸入制剂和经鼻吸入制剂）弹性体的提取物考察101

4.6.6 案例研究：用于半固体制剂的提取物考察104

4.6.7 案例研究：药品生产中使用的卡氏过滤瓶的提取物考察104

4.6.8 分析方法的目录索引105

4.6.9 考察策略——协调法106

4.6.10 案例研究：TOC（总有机碳）协调法：聚烯烃材料的鉴定107

4.7 提取物档案，总库和可用的总库108

4.7.1 通过提取研究确立总库和可用的总库108

4.7.2 案例研究：通过一系列提取研究确立总库109

4.8 回顾：完整的总提取物研究110

4.9 安全性评估中提取物信息使用的注意事项112

4.10 化学鉴定：ISO 10993-18的观点115

参考文献117

第3部分 包装鉴定123

第5章 原型阶段123

5.1 概述123

5.2 模拟研究125

5.2.1 模拟提取125

5.2.2 模拟接触条件127

5.2.3 模拟治疗药物128

5.2.4 模拟暴露条件131

5.2.5 分析模拟浸提物132

5.2.6 案例分析：增溶剂对浸出过程的影响的模型建立133

5.2.7 案例分析：盛装生物药品的塑料接触系统中有机物质的浸出135

5.2.8 案例分析：固体剂型中与标签相关的浸出物的研究139

5.2.9 案例分析：从尼龙-6材料中浸出的己内酰胺低聚物139

5.2.10 分析阈值的适用141

5.3 初步毒理学评估143

5.3.1 案例分析：评估接触系统中的环己酮的限度146

5.4 讨论147

参考文献147

第6章 早期研发阶段149

6.1 概述149

6.2 目标浸出物150

6.3 方法的开发、评估和验证152

6.3.1 方法开发（优化）152

6.3.2 方法优化的前提153

6.3.3 方法优化过程概况154

6.3.4 方法优化研究156

6.3.5 初期性能评估156

6.3.6 问题解决指南157

6.3.7 二次性能评估159

6.3.8 系统适用性159

6.3.9 耐用性160

6.3.10 完成方法开发-优化160

6.4 方法的评价过程161

6.4.1 概述161

6.4.2 评价和验证程序的几个方面161

6.4.3 方法评价程序的概况161

6.4.4 方法评价研究的指导模板162

6.5 验证166

6.6 案例研究：用液质联用法（LC-MC）对包装系统中的浸出物定量分析的方法学验证167

6.6.1 概述167

6.6.2 实验部分167

6.6.3 验证研究169

6.7 案例研究：用高效液相色谱法（HPLC）测定复合表面活性剂中的瓶塞浸出物的方法学验证175

6.7.1 概述175

6.7.2 验证175

6.8 讨论178

参考文献178

第4部分 包装验证181

第7章 产品研发后期181

7.1 概述181

7.2 迁移试验设计182

7.2.1 EMEA有关直接接触药品的塑料包装材料的指导原则182

7.2.2 FDA指导原则183

7.2.3 迁移研究的优化设计183

7.3 迁移研究的说明：毒理学评估186

7.4 危机管理186

7.4.1 A类危机：目标浸出物浓度的异常或意外变化187

7.4.2 B类危机：测试中发现以前未观察到的响应188

7.4.3 危机调查记录189

7.5 药品分析方法的特异性核查189

7.6 与浸出物相关的产品稳定性191

参考文献192

第8章 申报194

8.1 概述194

8.2 文件格式：通用技术文件（CTD）195

8.3 CTD关于容器密闭系统的内容196

8.3.1 3.2.P.7章节——描述196

8.3.2 3.2.P.2.4章节——适用性197

8.4 小结204

参考文献204

第9章 上市注册过程206

第5部分 产品维护213

第10章 产品维护213

10.1 概述213

10.2 常规质量控制215

10.2.1 概述215

10.2.2 入厂原材料215

10.2.3 加工过程中的半成品218

10.2.4 最终产品218

10.2.5 开发-实施质量控制中可提取物检测标准的过程220

10.3 变更控制221

10.3.1 概述221

10.3.2 变更影响的评估224

10.3.3 评估建议231

10.3.4 注册产品变更的考虑因素231

10.4 案例研究：差异研究232

10.4.1 概述232

10.4.2 一般试验策略233

10.4.3 试验233

10.4.4 结果和讨论234

10.5 判定材料的毒理等效性原则239

10.6 危机管理240

10.6.1 产品维护中的生产异常问题240

10.6.2 产品维护期间在产品使用时遇到的问题243

10.7 注册要求的变更246

10.8 讨论247

参考文献247

第11章 产品退市248

第12章 聚焦新概念251

12.1 概述251

12.2 生产过程中使用的塑料材料252

12.2.1 概述252

12.2.2 监管要求253

12.2.3 行业指南253

12.2.4 案例研究：对大包装原料药的浸出物评价256

12.2.5 对生物加工过程中使用的一次性即抛型材料进行可提取物和浸出物评估的过程257

12.2.6 词语定义问题258

12.3 提取物评估的最佳规范261

12.4 适用性的扩展应用265

12.5 研究中考虑的重要因素268

12.6 展望270

参考文献271

附录 用于药品包装的原材料及其相关的可提取物274

参考文献304

索引305