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第一章 序言：信号转导、起源和经典1

转导一词和它的意义：一本词典，不同角度1

激素、进化和历史2

质膜障碍2

原始激素3

内分泌学鼻祖5

激素的定义10

名称的内涵11

神经递质12

麦角14

受体和配体16

参考文献17

第二章 第一信使21

激素25

生长因子25

细胞因子26

血管活性剂26

神经递质和神经肽27

作用于细胞内受体的第一信使27

共性28

细胞内信使29

配体与受体的结合29

结合的非均一性30

亲和力的检测30

KD和EC50：受体结合与功能效应31

空闲的受体32

受体的下调33

第一个第二信使cAMP的发现34

参考文献35

第三章 受体37

肾上腺素37

α-和β-肾上腺素受体38

肾上腺素受体的激动剂和抑制剂38

乙酰胆碱受体42

乙酰胆碱42

胆碱能受体亚型44

烟碱受体44

毒蕈碱受体45

烟碱受体是离子通道46

烟碱受体的结构50

其他类型的配体门控离子通道54

G蛋白偶联的七次跨膜受体超家族55

七次跨膜受体的种类58

受体多样性：变异和特化59

小分子配体的结合61

钙离子感受器和代谢产物受体63

蛋白酶激活受体65

黏连受体亚家族65

Frizzled66

受体-配体相互作用和受体激活66

受体激活的两态平衡66

受体二聚化69

信号进入细胞70

受体与效应分子：同一个实体还是不同的实体？70

受体与效应分子的混合与配对71

七次跨膜受体的胞内段和信号传递73

肾上腺素73

参考文献73

第四章 GTP结合蛋白和信号转导81

核苷酸作为代谢调节因子81

ATP的其他含义82

GTP结合蛋白、G蛋白或GTPase83

G蛋白83

GTPase循环：单稳态开关84

关闭活性：启动GTPase86

α-亚基88

α-亚基决定G蛋白的多样性89

α-亚基与膜和其他蛋白结合的位点92

βγ-亚基94

β-亚基和γ-亚基的亚类94

βγ-亚基作为信号蛋白97

G蛋白受体激酶家族98

受体磷酸化、下调和通路转换98

不依赖G蛋白的受体信号100

单体GTP结合蛋白101

Ras蛋白作为致癌基因的发现101

Ras亚家族101

结构102

翻译后修饰105

GTPase无所不在106

Ras促癌变异106

Ras的功能107

RasGAPs108

RasGAP108

GTPase激活机制110

GEFs111

短文：没有亚基分离的G蛋白激活111

酵母外激素介导的交配响应113

利用FRET技术检测活细胞内亚基相互作用114

在昆虫细胞内重构哺乳细胞β-肾上腺素信号转导系统117

参考文献120

第五章 与GTP结合蛋白偶联的效应酶：腺苷酸环化酶和磷脂酶C131

腺苷酸环化酶131

cAMP：第一个第二信使131

cAMP由ATP产生133

腺苷酸环化酶及其调控134

腺苷酸环化酶的结构组成134

腺苷酸环化酶的调控136

βγ-亚基的ADP核糖化146

磷脂酶C（PLC）147

肌醇磷脂作为信号分子的最初提示147

磷脂酶家族147

PLC同工酶148

PLCδ：原型150

PLC的调控151

参考文献153

第六章 视觉信号转导和嗅觉的调控159

光转导159

光感受体的敏感性160

光感受体的机制161

光感受体细胞163

适应作用：钙作为一种负调节因子167

视紫素的光激发170

关闭机制171

视黄醛：一种可逆的激动剂172

无脊椎动物光信号转导的注释174

嗅觉176

嗅觉受体细胞177

嗅觉受体178

嗅觉信号转导179

参考文献181

第七章 胞内钙185

一种新的第二信使的发现185

钙与进化187

钙与镁的区别188

游离、结合和捕获的钙189

胞浆中低钙浓度的维持190

胞外钙和激活191

利用钙离子载体来提升钙浓度191

检测胞浆中钙的变化191

钙灵敏的感光蛋白192

荧光钙指示剂192

检测单细胞内胞浆内钙浓度194

亚细胞水平钙的检测和成像195

提升胞浆中钙浓度的机制198

细胞内钙释放，IP3和兰尼受体200

环ADP核糖和NAADP引起的钙提升204

鞘氨醇-1-磷酸引起的钙提升206

钙离子通过质膜通道流入208

钙补充209

钙微区和整体细胞信号214

电兴奋细胞的钙信号214

非兴奋细胞的钙信号216

参考文献216

第八章 钙的效应分子221

与钙结合的蛋白质221

结合钙的多肽模块224

解码钙信号224

调钙蛋白和肌钙蛋白C225

调钙蛋白调控的激酶226

其他钙一调钙蛋白依赖的酶229

不受调钙蛋白调控的钙依赖酶233

钙信号的范例236

触发神经递质分泌236

引起骨骼肌收缩237

平滑肌收缩239

参考文献239

第九章 磷酸化和去磷酸化：蛋白激酶A和蛋白激酶C243

蛋白磷酸化作为细胞功能的开关243

cAMP和信号放大245

蛋白激酶A246

蛋白激酶A和转录调控248

CREB转录因子的激活248

去磷酸化引起的cAMP响应衰减250

蛋白激酶A和ERK的激活250

非PKA介导的cAMP作用251

Epac，cAMP直接激活的鸟嘌呤核苷酸交换因子251

蛋白激酶C253

非cAMP介导的磷酸化活性的发现253

蛋白激酶C家族254

蛋白激酶C的结构域和激活255

C1-C4区255

蛋白激酶C的激活259

多种来源的甘油二酯和其他脂激活蛋白激酶C259

不同PKC亚型的定位260

不同种类的PKC结合蛋白261

阻碍PKC响应263

生死攸关：昆虫拍打回避反应中的PKC信号转导的复杂性264

佛波酯与炎症反应265

参考文献266

第十章 核受体273

类固醇激素的分离最初步骤273

来源273

再一次开始274

胞内激素受体的发现274

胞内受体的证据276

核受体超家族277

孤儿受体和进化278

核受体的命名281

受体结构和配体结合281

配体结合域是分子开关281

胞浆受体的激活282

DNA结合284

识别响应元件285

转录激活和抑制287

共激活因子287

共抑制因子288

转抑制289

调控网络289

与其他信号通路的相互作用290

磷酸化290

磷酸化可上调或下调转录291

不依赖配体的激活291

核受体及其配体的非转录作用292

参考文献293

第十一章 生长因子：框架的设定297

病毒与肿瘤298

NGF、EGF等的发现299

PDGF303

转化生长因子（TGFα和TGFβ）304

名称问题305

短文：癌与细胞转化306

定义306

癌的本质307

影响肿瘤恶化的改变307

肿瘤恶化的遗传改变308

体外构建癌309

参考文献311

第十二章 受体酪氨酸激酶介导的信号通路315

简介315

识别磷酸化酪氨酸316

v-Src和其他蛋白酪氨酸激酶317

酪氨酸磷酸化介导的过程317

酪氨酸激酶受体318

ErbB受体家族及其配体318

受体偶联导致激活318

受体信号复合体的组装323

结合磷酸化酪氨酸的蛋白结构域和信号复合体的组装324

信号通路的分支325

PLCγ-PKC信号转导通路326

Ras信号通路327

从Ras到MAPK激酶和转录激活334

Raf基因335

超出ERK337

停泊位点和MAPK磷酸化基序337

受ERK1和ERK2激活的蛋白激酶337

早期响应基因的激活342

细胞周期的调控343

Ras-MAPK通路的精细调控：支架蛋白344

在酵母中的MAPK支架蛋白344

KSR——一种调控MAPK信号的哺乳动物支架蛋白345

其他调控MAPK通路的蛋白348

为什么信号通路如此复杂？348

ERK响应的终止349

钙-调钙蛋白通路353

PI3K激酶的活化353

STAT转录因子的磷酸化353

受体信号的开关：七次跨膜受体激活ERK354

受体磷酸化介导的通路转换354

转激活引起的通路转换356

通路转换，转激活和结肠直肠癌的转移357

参考文献362

第十三章 黏附分子的信号转导375

黏附分子376

命名378

免疫球蛋白超家族378

ICAM379

SIGLEC380

连接黏附分子（JAM）382

Claudin382

闭锁蛋白383

整合素383

从无活性状态到准备状态384

从准备状态到活化状态387

钙黏蛋白387

选择蛋白392

软骨连接蛋白395

整合素、细胞存活和细胞增殖397

由内到外信号转导和整合素黏附复合体的形成397

从整合素黏附复合体产生的由外到内信号转导398

整合素和细胞存活400

整合素和细胞增殖403

参考文献409

第十四章 黏附分子对细胞分化的调控：Wnt信号417

黏合连接不稳定引起细胞的去分化417

经典Wnt信号419

APC和β-catenin的定位424

选择搭档：β-catenin走哪条路426

β-catenin依赖的经典Wnt信号426

Wnt对小肠上皮的建立434

β-catenin、Axin和APC在人类肿瘤中的变异437

非经典信号通路438

钙黏蛋白在接触抑制中的作用438

由黏附分子介导的信号转导的其他例子439

中枢神经系统中的钙黏蛋白439

JAM和细胞分化的调控439

闭锁蛋白与TGFβ一型受体的结合439

闭锁蛋白阻止Raf-1介导的细胞转化440

参考文献442

第十五章 先天免疫的激活：Toll样受体4和泛素化介导的信号转导451

感受微生物世界452

果蝇的Toll受体453

TLR4受体介导的信号458

TIRAP/MyD88通路460

从TRAF6到NF-κB的激活460

从TRAF6到IRF-3的激活464

IRF家族转录因子464

TLR4诱导基因表达的效果466

短文：泛素化和SUMO化467

泛素化467

泛素化是由三种活性（但不一定是三种蛋白）构成的过程467

63K或48K连接468

两类E3泛素化酶469

泛素结合蛋白470

SUMO和SUMO化470

短文：蛋白酶体复合体471

蛋白酶体472

20S颗粒472

蛋白酶体激活分子亚基474

参考文献477

第十六章 白血细胞运输483

炎症和白细胞483

炎症介导分子483

TNF-α：抗肿瘤剂还是炎症细胞因子？486

TNF蛋白家族和受体489

TNF-α和内皮细胞黏附分子的表达调控489

NF-κB介导的信号493

趋化因子和白细胞整合素的激活494

白细胞黏附到内皮细胞的三步骤501

参考文献505

第十七章 酪氨酸激酶和适应性免疫：TCR、BCR、水溶性酪氨酸激酶和NFAT513

非受体酪氨酸激酶家族513

T细胞受体信号515

必须使用超过一种以上的淋巴细胞受体来保证活化515

从PLCγ1到NFAT519

从PLCγ1到NF-κB通路521

TCR响应的下调521

干扰素受体信号523

干扰素-α受体和STAT蛋白525

非传统信号通路526

JAK-STAT通路的下调527

致癌基因、恶性肿瘤和信号转导530

病毒癌基因530

非病毒癌基因531

短文：非受体蛋白酪氨酸激酶及其调控532

参考文献538

第十八章 磷脂肌醇-3激酶、蛋白激酶B和胰岛素受体信号转导543

胰岛素受体信号转导543

磷酸肌醇介导的信号545

磷脂肌醇-3激酶、PI（3，4）P2和PI（3，4，5）P3546

磷脂肌醇-3激酶家族547

研究磷脂肌醇-3激酶的作用549

蛋白激酶B及其通过PI（3，4，5）P2的激活550

胰岛素：IRS、PI3-K和PKB在调节糖原合成中的作用554

从胰岛素受体到PKB554

从PKB到糖原合成酶557

PI3K在激活蛋白合成中的作用559

3-磷酸磷脂肌醇介导的其他过程566

胰岛素是谁发现的？567

参考文献569

第十九章 蛋白激酶C577

PKC在细胞转化中的作用577

寻找介导佛波酯作用的转录因子578

细胞极性的调控585

非经典PKC的作用585

参考文献594

第二十章 丝氨酸/苏氨酸激酶受体介导的信号转导599

TGFβ生长因子家族599

TGFβ一型和二型受体600

TGFβ介导的受体激活603

辅助受体和假受体：betaglycan，endoglin，cripto和BAMBI605

下游信号：果蝇、线虫和Smad607

Smad在信号转导中的多重作用608

异源寡聚复合体的形成611

进核和出核612

TGFβ通路的监控620

TGFβ：肿瘤抑制基因和肿瘤转移促进因子？623

参考文献632

第二十一章 蛋白磷酸化和去磷酸化641

蛋白酪氨酸磷酸酶642

胞浆PTP644

跨膜受体型PTP645

酪氨酸特异性和催化机制645

PTP在信号转导中的作用646

PTP1B，糖尿病和肥胖症647

PTP1B的氧化还原调控：活性氧作为第二信使650

SHP-1和SHP-2653

CD45和免疫细胞功能的调控658

受体PTP的调控660

双特异性磷酸酶661

双特异性蛋白磷酸酶（DS-MKP）对MAPK的调控662

MAPK双特异性磷酸酶的生理作用665

PTEN，一种磷酸肌醇脂的双特异性磷酸酶668

丝氨酸/苏氨酸磷酸酶671

丝氨酸/苏氨酸磷酸酶的分类672

PPP的调控675

PP1对糖原代谢的调控679

PP2B（钙调磷酸酶）682

NFAT的去磷酸化683

参考文献689

第二十二章 Notch699

有缺口的翅膀，摩根和基因理论699

一个基因，多个等位点702

Notch通路的膜组分703

Notch配体（DSL蛋白）703

Notch受体703

配体和受体的糖基化706

Notch的激活707

Notch信号需要受体和配体的膜运输712

果蝇的Notch和感觉祖细胞，胞吞作用的重要性716

胸部和翅膀上的机械感受器发育717

Notch和具有刚毛的感受器官发育720

Notch对肠干细胞分区的维持722

与其他信号通路的交互作用722

参考文献730

第二十三章 为研究和医疗目的，针对性地干预转导通路735

化学治疗736

细胞毒性抗生素和抗代谢物737

从嘌呤通路到化学治疗739

药物的好坏739

结合型化学治疗740

可供选择的肿瘤治疗靶点：迈向科学理论742

抑制EGF受体家族激酶743

抗体治疗：trastuzumab743

人酪氨酸激酶抑制剂治疗745

作为治疗靶点的其他信号分子754

测试肿瘤药物的不同方法？754

参考文献758

第二十四章 蛋白结构域和信号转导763

蛋白的模块结构763

结构域763

结构域的进化和重组764

序列同源性和功能的获取765

结构域功能766

结构域清单767

检测767

分类767

参与信号转导的结构域举例768

结合寡肽基序的结构域768

结合磷酸肌醇的结构域774

结合钙离子的多肽模块779

锌指结构域781

蛋白激酶结构域782

参考文献787

索引791